替羅非班注射液治療進展性缺血性腦卒中的效果

于國華 趙立偉 張福鼎 史佳巍

遼寧省鞍山市長大醫院神經內二科，遼寧鞍山 114007

缺血性腦卒中（PIS）是因腦供血動脈狹窄或閉塞造成腦供血不足而誘發的腦組織壞死。資料顯示，在PIS 中，PIS 發病率占比為26%～43%，由于患者神經功能表現為進行性加重，故大部分患者發病48 h 內病情會急劇惡化，致殘率及病死率較高[1-2]。臨床研究發現，動脈栓塞與血栓的病理生理基礎主要為血小板活化[3]，因而在缺血性腦血管疾病治療中，進行抗血小板干預意義重大。替羅非班為新型抗凝劑，能通過對非肽類血小板Ⅱb/Ⅲa 受體產生拮抗作用而發揮出治療效果，可劑量依賴性地對各種刺激誘導的血小板聚集產生抑制作用，還能使新形成的血栓消除，有助于改善腦灌注[4]。本研究探討替羅非班注射液對PIS患者的臨床應用價值，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年2月～2020年2月鞍山市長大醫院收治的82例PIS患者，按照隨機數字表法分為對照組和研究組，每組各41例。對照組中，男23例，女18例，年齡45～72歲，平均（60.18±4.36）歲；腦卒中部位：基底部19例，放射冠8例，腦干12例，其他2例；合并癥：高脂血癥7例，高血壓13例，糖尿病12例，其他2例。研究組男25例，女16例，年齡46～71歲，平均（60.29±4.17）歲；腦卒中部位：放射冠7例，基底部20例，腦干13例，其他1例；合并癥：糖尿病13例，高脂血癥6例，高血壓14例，其他1例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。納入標準：①經磁共振成像（MRI）等影像學檢查后確診，符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[5]中的相關診斷標準；②患者處于疾病進展期，且發病到就診時間＜48 h；③患者近期（2 周內）未使用雙嘧達莫、阿司匹林等影響血小板功能的藥物。排除標準：①伴有血液系統疾病、慢性阻塞性肺者；②過敏體質者；③肝腎功能不全者；④臨床檢查確診為大面積腦梗死、腦出血、顱內占位、顱內動脈瘤者；⑤近30 d 內有嚴重外傷史或外科大手術史者；⑥伴有嚴重冠心病者。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者均自愿簽署知情同意書。

1.2 方法

對照組予常規治療，內容包括改善循環、營養神經、維持水電解質平衡、控糖控壓調脂等，并給予80 mg奧扎格雷鈉氯化鈉注射液（丹東醫創藥業有限責任公司；規格：80 mg，生產批號：160818111）+500 mL 0.9%氯化鈉溶液靜脈滴注，每日2次；并將0.9%氯化鈉溶液作為安慰劑持續靜脈泵注，治療時間為48 h。研究組在常規治療基礎上予替羅非班注射液（魯南貝特制藥有限公司；規格：50 mL∶12.5 mg，生產批號：211209022）治療，將12.5 mg 替羅非班注射液治療+250 mL 0.9%氯化鈉溶液持續靜脈泵注，前0.5 h 泵注速度保持在0.4 μg/（kg·min），然后以0.1 μg/（kg·min）持續泵注，共48 h。兩組均持續治療2周。

1.3 觀察指標及評價標準

①比較兩組療效[6]。顯效：癥狀完全消失，美國國立衛生研究院腦卒中量表（NIHSS）評分降低＞91%；有效：癥狀接近消失，NIHSS評分降低91%～15%；無效：癥狀無改善或加重，NIHSS評分降低＜15%；總有效率=（顯效+有效）例數/總例數×100%。②比較兩組血小板功能[7]。治療前后通過免疫比濁法對患者血小板聚集率進行檢測，通過FACS Calibur 流式細胞儀對CD62p 水平進行檢測，通過旋轉波球法對血小板黏附率進行檢測。③比較兩組神經功能。通過2 周后NIHSS評分與90 d后改良Rankin 量表（mRS） 評分進行評價。NIHSS評分標準[6]：0～1分為正常或接近正常，2～4分為輕度腦卒中或小卒中，5～14分為中度腦卒中，15～20分為中重度腦卒中，21～42分為重度腦卒中；評分愈高表示神經功能愈差。mRS評分標準[8]：≤2分為短期預后良好，≥3分為短期預后較差。④比較兩組炎癥因子水平：主要包括白細胞介素-6（IL-6）和超敏C反應蛋白（hs-CRP），檢測試劑盒均購于武漢博士康生物工程有限公司（生產批號：L0721200722，S0917210918）。⑤比較兩組出血事件發生情況：皮下淤血、嘔血、血尿、牙齦出血。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0 統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t 檢驗，組內比較采用配對t 檢驗；計數資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療后臨床療效的比較

研究組總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者治療后臨床療效的比較[n（%）]

2.2 兩組患者治療前后血小板功能的比較

治療前，兩組患者的血小板黏附率、血小板聚集率、CD62p 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組患者治療后血小板黏附率、血小板聚集率、CD62p 低于治療前，差異均有統計學意義（P＜0.05）；治療后，研究組患者血小板黏附率、血小板聚集率、CD62p 低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）（表2）。

2.3 兩組患者治療前后神經功能的比較

治療前，兩組患者的NIHSS評分、mRS評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的NIHSS評分、mRS評分低于治療前，差異均有統計學意義（P＜0.05）；治療后，研究組NIHSS評分、mRS評分低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）（表3）。

2.4 兩組患者治療前后炎癥因子水平的比較

治療前，兩組患者的hs-CRP、IL-6 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者hs-CRP、IL-6 水平低于治療前，差異均有統計學意義（P＜0.05）；治療后，研究組hs-CRP、IL-6 水平低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）（表4）。

表2 兩組患者治療前后血小板相關指標的比較（%，±s）

表2 兩組患者治療前后血小板相關指標的比較（%，±s）

組別 血小板黏附率 血小板聚集率 CD62p對照組（n=41）治療前治療后t值P值研究組（n=41）治療前治療后t值P值42.96±4.08 37.55±3.27 6.625 0.000 35.83±3.25 31.22±1.76 7.987 0.000 3.77±1.02 2.86±0.92 4.242 0.000 t 治療前組間比較值P 治療前組間比較值t 治療后組間比較值P 治療后組間比較值43.12±4.02 34.35±2.78 11.490 0.000 0.179 0.859 4.774 0.000 36.00±3.33 28.13±1.23 14.196 0.000 0.234 0.816 9.215 0.000 3.80±1.03 2.30±0.85 7.191 0.000 0.133 0.895 2.863 0.005

表3 兩組患者治療前后神經功能評分的比較（分，±s）

表3 兩組患者治療前后神經功能評分的比較（分，±s）

組別 NIHSS評分 mRS評分對照組（n=41）治療前治療后90 d t值P值研究組（n=41）治療前治療后90 d t值P值13.02±2.10 5.00±1.11 23.937 0.000 3.41±0.58 1.96±0.35 13.705 0.000 t 治療前組間比較值P 治療前組間比較值t 治療后90 d 組間比較值P 治療后90 d 組間比較值12.93±2.09 3.90±1.24 21.432 0.000 0.195 0.846 3.463 0.001 3.39±0.60 1.48±0.33 17.867 0.000 0.153 0.878 6.389 0.000

表4 兩組患者治療前后炎癥因子水平的比較（±s）

表4 兩組患者治療前后炎癥因子水平的比較（±s）

組別 hs-CRP（mg/L） IL-6（pg/mL）對照組（n=41）治療前治療后t值P值研究組（n=41）治療前治療后t值P值4.46±1.08 2.97±0.51 7.989 0.000 126.03±27.03 95.50±14.65 6.358 0.000 t 治療前組間比較值P 治療前組間比較值t 治療后組間比較值P 治療后組間比較值4.40±1.11 2.07±0.89 10.495 0.000 0.248 0.805 5.618 0.000 125.96±27.15 72.44±12.87 11.407 0.000 0.012 0.991 7.572 0.000

2.5 兩組患者治療后出血事件的比較

兩組出血事件總發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表5）。

表5 兩組患者治療后出血事件發生率的比較[n（%）]

3 討論

PIS 為腦梗死常見腦卒中類型，最常見的為頸內動脈系統，其發生時間尚未統一，通常指的是發病12 h～14 d 內，且患者出現的臨床神經缺損癥狀常在48 h內逐漸加重。相關臨床研究指出，PIS 的發生與腦外因素，如高纖維蛋白原、高血脂、高血糖和高血壓等有關，但主要與腦動脈粥樣硬化（腦部因素）有關，是PIS最重要的危險因素與病因[9]，即腦血栓形成繼續進行，缺血半暗帶漸進性低灌注，造成梗死灶體積增大及腦水腫。值得注意的是，缺血半暗帶內存在側支循環，可存活神經元較多，若血液恢復，則損傷具有可逆性。也有研究表明，PIS 發病初期，動脈血管未完全閉塞，故患者只會出現輕微臨床癥狀，但血管閉塞持續發展后，缺血半暗帶側支循環遭受破壞，將擴大閉塞腦動脈的范圍，促使半暗帶內存活的神經元壞死，最終導致臨床癥狀階梯式加重[10]。多項研究顯示，PIS 的發病機制主要為血栓發展，故PIS 治療的關鍵在于早期阻止血栓擴大和蔓延、改善腦組織血流灌注[11-12]。目前臨床治療PIS 的方案有抗凝、溶栓或降纖等，其中最有效的治療方法為溶栓治療，但溶栓治療對醫療設備的要求高，且時間窗窄、醫療費用昂貴，故抗血栓治療、抗凝治療較為多見。

替羅非班為血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體抑制劑，能對血小板表面血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 與纖維蛋白原受體特異性結合產生可逆性抑制作用，從而阻止血小板聚集，達到抑制血栓形成的目的[13]。目前替羅非班已被廣泛應用于進展性腦卒中、血管內治療、短暫性腦缺血發作、靜脈溶栓等臨床研究中，其在預防腦卒中發展、改善功能獨立性、預防支架血栓形成等方面均具有重要作用。本研究結果顯示，治療后，研究組血小板聚集率、血小板黏附率、CD62p 均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；研究組治療后NIHSS評分和mRS評分均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。說明與常規治療相比，替羅非班注射液治療PIS 效果更顯著。替羅非班能阻斷血小板活化，能聚集在動脈粥樣硬化部位，有效抑制血小板聚集，進而起到降低血小板聚集率、改善神經功能與血小板功能等作用[14]，最終改善患者臨床預后。在急性腦梗死發病機制中，炎癥反應起到關鍵作用[15]，其可導致腦損傷進一步加重。IL-6 是一種重要促炎細胞因子，也屬于炎癥反應標志物，腦組織缺血壞死后，經一系列炎癥介質誘導表達，導致內皮細胞受損，白細胞進一步粘附與聚集，從而形成微栓子，導致小血管阻塞。hs-CRP 與進展性腦卒中的機制尚不明確，通常是機體CRP 升高時，炎癥細胞因子凝血途徑啟動，從而促使血栓形成[16]。本研究結果顯示，治療后研究組IL-6及hs-CRP 水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組出血事件總發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），進一步提示PIS患者采用替羅非班注射液治療安全有效，能對炎癥因子水平進行有效調節，且出血事件少，用藥安全性高[17]。推測原因可能是：①炎癥細胞因子在部分凝血途徑中有所參與；同時，腦動脈狹窄后，組織缺氧缺血，使大量炎癥因子產生，炎癥反應被激活，使微循環遭受破壞，加重缺血缺氧，導致神經缺損程度不斷發展；正是因為這種相互作用關系，使得替羅非班在發揮抗血小板聚集效果的同時能下調炎癥因子水平[18]。②替羅非班半衰期短，停止使用后，其對出血時間延長的作用能夠被完全糾正，因此與其他血小板抑制劑相比，出血相關并發癥更少，安全性更高。推測原因可能是[19]：①炎癥細胞因子在部分凝血途徑中有所參與；同時，腦動脈狹窄后，組織缺氧缺血，使大量炎癥因子產生，炎癥反應被激活，使微循環遭受破壞，加重缺血缺氧，導致神經缺損程度不斷發展；正是因為這種相互作用關系，使得替羅非班在發揮抗血小板聚集效果的同時能下調炎癥因子水平。②替羅非班半衰期短，停止使用后，其對出血時間延長的作用能夠被完全糾正，因此與其他血小板抑制劑相比，出血相關并發癥更少，安全性更高。

綜上所述，PIS患者臨床治療中采用替羅非班注射液具有較高的有效性及安全性，且能夠積極改善神經功能，降低炎癥因子水平，值得推廣。