中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值、血小板與淋巴細(xì)胞比值與風(fēng)濕免疫性疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

李 平 孫鈺瑋 焦紅梅 張 淼 任丹丹

牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院兒內(nèi)科，黑龍江牡丹江 157000

風(fēng)濕免疫性疾病是一組病因不明的慢性、易反復(fù)發(fā)作的自身免疫性疾病，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且發(fā)病率高，曾被稱為結(jié)締組織疾病，是因?yàn)槠渲饕奂皺C(jī)體不同臟器的結(jié)締組織，雖然病因不明，但是遺傳因素和自身免疫炎癥反應(yīng)均會(huì)導(dǎo)致該疾病的發(fā)生。炎癥反應(yīng)在風(fēng)濕免疫性疾病中起著非常重要的作用，而中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR），血小板與淋巴細(xì)胞比值（platelet-to-lym phocyte ratio，PLR）是近年來被新發(fā)現(xiàn)的炎癥指標(biāo)，易于測量，可快速重現(xiàn)，并且較為經(jīng)濟(jì)。研究發(fā)現(xiàn)，NLR、PLR 與風(fēng)濕免疫性疾病的活動(dòng)性有關(guān)，并可預(yù)測其相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[1]，本文就NLR、PLR 與風(fēng)濕免疫性疾病關(guān)系的研究進(jìn)展作相關(guān)綜述。

1 NLR、PLR 與炎癥反應(yīng)

1.1 NLR 與炎癥反應(yīng)

NLR 是中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的比值，包含了中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞兩種既對(duì)立又互補(bǔ)的成分。中性粒細(xì)胞主要參與非特異性免疫炎癥反應(yīng)，可以分泌多種炎癥因子，是人類免疫系統(tǒng)中最豐富的循環(huán)白細(xì)胞種群，感染及其相關(guān)的炎癥機(jī)制伴隨著嗜中性粒細(xì)胞從外周血快速流入炎癥部位，通過許多不同的機(jī)制，包括趨化，吞噬作用，活性氧釋放（reactive oxygen species，ROS）、顆粒狀蛋白質(zhì)的產(chǎn)生和細(xì)胞因子的釋放而發(fā)生炎癥反應(yīng)[2-3]，還通過與其他的免疫細(xì)胞，如淋巴細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞（antigen-presenting cell，APC）相互作用而產(chǎn)生免疫應(yīng)答[4]。淋巴細(xì)胞則主要代表了特異性免疫系統(tǒng)調(diào)控途徑，是參與機(jī)體免疫炎癥反應(yīng)的重要免疫細(xì)胞，其中，自然殺傷（naturalkiller，NK）細(xì)胞是具有強(qiáng)大的細(xì)胞溶解和免疫調(diào)節(jié)活性的先天免疫淋巴細(xì)胞。NK 細(xì)胞通過產(chǎn)生高程度的趨化因子、細(xì)胞因子和細(xì)胞毒性分子，例如γ 干擾素（interferon-γ，IFN-γ）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、集落刺激因子（colony stimulating factor，CSF）、穿孔素和凋亡誘導(dǎo)蛋白，這些趨化因子和細(xì)胞因子與其細(xì)胞毒性分子協(xié)同作用并與其他免疫細(xì)胞相互作用參與機(jī)體免疫炎癥反應(yīng)[5]。NK 細(xì)胞的另一個(gè)重要特征是殺死未感染的自體細(xì)胞，例如未成熟的樹突狀細(xì)胞以及活化的T 細(xì)胞和單核細(xì)胞。因此，NK 細(xì)胞在自身炎癥性疾病的發(fā)病機(jī)理中，特別是在與細(xì)胞因子風(fēng)暴有關(guān)的那些疾病中或在免疫細(xì)胞被高度活化的情況下，可能是重要的靶標(biāo)和效應(yīng)細(xì)胞[6]。這類疾病的主要例子是幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（juvenile idiopathic arthritis，JIA）及其相關(guān)的并發(fā)癥巨噬細(xì)胞活化綜合征（macrophage activation syndrome，MAS）。

故中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)二者的結(jié)合可以較好地反映機(jī)體當(dāng)前所處的免疫炎癥狀態(tài)[7]，比值平衡遭到破壞是免疫炎癥反應(yīng)發(fā)生的基礎(chǔ)，NLR 水平越高，表明機(jī)體越處于炎癥失衡狀態(tài)。NLR 可以作為急性時(shí)相反應(yīng)的有益指標(biāo)，類似于C 反應(yīng)蛋白（Creactive protein，CRP）和紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR），可用于銀屑病和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等炎癥性疾病[8-10]，被視為是炎癥性疾病的一個(gè)潛在的有用指標(biāo)，最初用它來評(píng)估一些消化道的惡性腫瘤[11]以及心血管疾病[12]的預(yù)后，但近幾年發(fā)現(xiàn)還與川崎病冠狀動(dòng)脈損害、慢性阻塞性肺疾病等相關(guān)[13]。

1.2 PLR 與炎癥反應(yīng)

PLR 為血小板計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的比值，包含了血小板與淋巴細(xì)胞兩種不同的細(xì)胞成分。血小板含有豐富的促炎因子，循環(huán)血小板可在血管損傷部位與血管腔內(nèi)的紅細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞相互作用[14-15]，而活化的血小板能釋放高度活躍的微粒，可通過血小板型脂氧合酶的表達(dá)與中性粒細(xì)胞產(chǎn)生相互作用[16]，釋放的高度活躍的微粒密切參與各種炎癥性風(fēng)濕免疫性疾病的發(fā)展和延續(xù)，這些疾病往往以關(guān)節(jié)炎為表現(xiàn)，并可能因心血管、代謝、傳染病和淋巴增殖等多種疾病的共同發(fā)生而更加復(fù)雜[17-18]。風(fēng)濕免疫性疾病血小板計(jì)數(shù)的波動(dòng)反映了非特異性的炎癥血小板生成，大量的反應(yīng)性細(xì)胞從骨髓釋放到血液，在炎癥部位的遷移和過度消耗，以及通過與抗血小板抗體的結(jié)合而被破壞。血小板計(jì)數(shù)與血小板體積和反應(yīng)性有關(guān)，可反映自身免疫性疾病的活動(dòng)、抗炎治療的反應(yīng)和各種并發(fā)癥的發(fā)生及發(fā)展[19]。

與單純的血小板或淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)相比，二者的結(jié)合PLR 可以更好地預(yù)測系統(tǒng)性免疫炎癥患者的臨床結(jié)局。在過去的幾年時(shí)間里，PLR 已成為通用實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)用于預(yù)測各種炎癥反應(yīng)、促血栓形成和代謝性疾病[20-21]。PLR 波動(dòng)可以在多方面免疫炎癥反應(yīng)的背景下進(jìn)行解釋，疾病誘發(fā)的高皮質(zhì)醇血癥的程度以及隨后釋放的血小板進(jìn)入血流和短暫性淋巴細(xì)胞減少癥會(huì)影響多種促炎和血栓形成疾病狀態(tài)下PLR 升高的程度[22]。

2 NLR、PLR 與川崎病（Kawasaki disease，KD）

KD 是一種病因不明的全身性血管炎，可累及兒童冠狀動(dòng)脈，產(chǎn)生病變，是兒童后天性心臟病的主要原因。觀察研究表明，淋巴細(xì)胞絕對(duì)值增多，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值降低，免疫球蛋白水平改善，表明在KD 早期住院期間靜脈注射免疫球蛋白和阿司匹林治療效果良好[23]。然而，持續(xù)高血小板計(jì)數(shù)可能預(yù)示著KD 冠狀動(dòng)脈瘤的發(fā)生和發(fā)展的復(fù)雜過程[24]。Chang 等[25]對(duì)478 例KD 兒童的研究結(jié)果顯示，NLR>3.5 是KD 患兒發(fā)生冠脈損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其靈敏度為60.8%，特異性為70.6%，而PLR 在KD 中有冠脈損害與無冠脈損害的患者之間無顯著差異。此外，Seiichiro等[26]研究結(jié)果表明，NLR≥3.83 和PLR≥150 的組合可預(yù)測KD 的靜脈注射免疫球蛋白耐藥性，其靈敏度為72.0%，特異性為67.0%。

3 NLR、PLR 與系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）

SLE 是由于機(jī)體自身免疫系統(tǒng)異常所引起的臨床表現(xiàn)特異的疾病。有研究表明[27]，SLE 患者的NLR水平顯著高于健康正常人，處于SLE 疾病活動(dòng)期的NLR 顯著高于非活動(dòng)性患者，SLE 患者有狼瘡性腎炎并發(fā)癥的NLR 水平明顯高于沒有該并發(fā)癥的患者。另外，有報(bào)道顯示[17]，SLE 中血小板計(jì)數(shù)減少是較為普遍的，血小板計(jì)數(shù)與SLE 疾病活動(dòng)性呈負(fù)相關(guān)，且與其并發(fā)癥如狼瘡腎炎、神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)。因此，NLR、PLR 可能與SLE 患者疾病活動(dòng)、腎臟受累有關(guān)。

4 NLR、PLR 與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）

RA 是一種進(jìn)行性對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎，導(dǎo)致關(guān)節(jié)不可逆轉(zhuǎn)的破壞和畸形為主要表現(xiàn)的全身性自身免疫病。Peng 等[28]的研究發(fā)現(xiàn)，RA 患者的PLR 和NLR 顯著高于健康正常人，且當(dāng)PLR＞115.7 時(shí)，診斷RA 的敏感性為82.5%，特異性為74.8%，表明PLR 與RA 相關(guān)，并且PLR 可能是提示RA 患者慢性亞臨床炎癥的潛在指標(biāo)。

5 NLR、PLR 與風(fēng)濕性多肌痛（polymyalgia rheumatica，PMR）

PMR 是一種以四肢肌肉疼痛為臨床特點(diǎn)的全身性炎癥性疾病，通常在年長者人群中發(fā)現(xiàn)。相關(guān)研究結(jié)果表明[29]，PLR 水平與PMR 患者的C 反應(yīng)蛋白水平呈正相關(guān)，PMR 患者的發(fā)燒與NLR 的升高有關(guān)，而頭痛與PLR 升高有關(guān)。疾病活動(dòng)性改善后，NLR 和PLR 水平降低。因此，診斷時(shí)的NLR 和PLR 水平與PMR 患者的疾病活動(dòng)相關(guān)。

6 NLR、PLR 與白塞綜合征（Behcet disease，BD）

BD 是一種全身性、慢性、血管炎癥性疾病，可涉及許多器官和系統(tǒng)，臨床上以口、眼、生殖器潰瘍?yōu)橹饕怀霰憩F(xiàn)。在最近的一項(xiàng)研究中，Yolbas 等[30]得出結(jié)論，NLR 可能是活動(dòng)性BD 的簡單、便宜且方便的診斷標(biāo)記。Zhang 等[31]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)NLR 為2.61 時(shí)，對(duì)BD 患者的診斷敏感性為62.7%，特異性為94.6%。Avci 等[32]研究表明，NLR 為2.04，對(duì)BD 患者的前葡萄膜炎診斷敏感性為67.6%，特異性為69.1%，與PLR 相比，NLR 是檢測BD 患者前葡萄膜炎更好的標(biāo)志。

7 NLR、PLR 與強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）

AS 是一種慢性風(fēng)濕免疫性疾病，易累及脊柱和關(guān)節(jié)，主要臨床表現(xiàn)為腰骶部疼痛，伴明顯晨僵，休息時(shí)加重，活動(dòng)后減輕，在年輕患者中比在老年人群中更常見。Zeb 等[33]研究表明，NLR 和PLR 是AS 患者炎癥的良好標(biāo)志，數(shù)值越高表明疾病活動(dòng)越活躍。

8 小結(jié)

風(fēng)濕免疫性疾病是一組慢性的自身免疫性疾病，病因、病理機(jī)制復(fù)雜，發(fā)病率高，可涉及全身各個(gè)器官組織，且易反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重的并發(fā)癥及疾病活動(dòng)期可影響并降低患者的日常生活質(zhì)量，因此，對(duì)疾病的評(píng)估極其重要，應(yīng)及早識(shí)別疾病的活動(dòng)性并預(yù)測其并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，早期治療干預(yù)，改善患者的病情，提高患者的生活質(zhì)量。NLR、PLR 是近年來新發(fā)現(xiàn)的炎癥指標(biāo)，可以幫助診斷和評(píng)估機(jī)體的免疫炎癥反應(yīng)狀態(tài)，有助于識(shí)別風(fēng)濕免疫性疾病的活動(dòng)性及在亞臨床階段早期發(fā)現(xiàn)各種并發(fā)癥，及早干預(yù)治療，并監(jiān)測抗炎治療的反應(yīng)，為風(fēng)濕免疫性疾病提供了一種新的指導(dǎo)評(píng)價(jià)方法，還需要更加深入的研究。