多糖抗腫瘤作用機(jī)制的研究進(jìn)展

銀 喆 蔡丹昭 陳洪濤

1.廣西醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，廣西南寧 530021；2.廣西醫(yī)科大學(xué)廣西高校生物分子醫(yī)學(xué)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣西南寧530021；3.廣西中醫(yī)藥大學(xué)制藥廠，廣西南寧 530023

多糖是一種結(jié)構(gòu)、分子量等具有多樣性的高分子化合物，也是具有生物活性、構(gòu)成生命活動(dòng)的四大基本物質(zhì)之一[1-2]。多糖的藥理作用較為廣泛，不但參與調(diào)節(jié)機(jī)體的代謝、免疫功能，還可抗腫瘤、抗病毒，以及抗氧化、抗衰老、降血糖等[3-8]。國內(nèi)對甘草多糖[9]，金線蓮多糖[10]、靈桿菌多糖[11]、黃芪多糖[12]、靈芝多糖[13]、枸杞多糖[14]、茯苓多糖[15-16]、黑木耳多糖[17]、黃糖多糖[18]、玉米須多糖[19]、百合多糖[20]等中草及天然產(chǎn)物多糖抗腫瘤作用及機(jī)制開展了廣泛研究。隨著人類社會(huì)的發(fā)展，惡性腫瘤成為威脅人類生命健康最嚴(yán)重的疾病之一。目前，惡性腫瘤的治療以臨床手術(shù)以及放、化療為主，中藥及天然藥物在配合常規(guī)放、化療中可以達(dá)到減少毒副反應(yīng)、增加抗癌效果的作用[21-25]。因此，尋找和開發(fā)高效低毒的天然抗腫瘤藥物有積極意義。自1936年以來，多糖的抗腫瘤藥效已被清晰認(rèn)知[26]。近年來，多糖因其顯著的抗腫瘤活性，以及其高效、毒副作用小、來源廣泛、價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)，得到了科研工作者的廣泛關(guān)注與研究[27]。本文就多糖抗腫瘤的作用及其作用機(jī)制研究概況進(jìn)行綜述。

1 多糖對腫瘤細(xì)胞的直接抑制作用

多糖具有顯著的抗腫瘤功效，可直接將腫瘤細(xì)胞殺傷。黃芪多糖能抑制昆明小鼠腹水腫瘤細(xì)胞的生長，顯著縮小腫瘤體積。與單純腹水腫瘤小鼠相比，黃芪多糖聯(lián)合阿霉素可顯著降低淋巴細(xì)胞與腹水腫瘤小鼠的胸腺指數(shù)比值[28]。褐藻裙帶菜多糖對癌細(xì)胞有顯著的增殖抑制功效，如可抑制肺癌、宮頸癌以及前列腺癌的增殖[29]。張麗嬌等[30]研究表明，銀杏葉多糖對惡性黑素瘤細(xì)胞有明顯的抑制效果，且呈現(xiàn)出一定的時(shí)間-劑量依賴性。

部分多糖對腫瘤的抑制功效是經(jīng)其細(xì)胞毒作用來實(shí)現(xiàn)的[31]。張治業(yè)[32]研究顯示，蜈蚣藻多糖對人神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞U87 的增殖抑制率可以達(dá)到58.11%，且其濃度較大時(shí)還可減輕小鼠腫瘤的質(zhì)量。

2 多糖可阻滯惡性腫瘤的細(xì)胞周期

細(xì)胞周期是一個(gè)由多種蛋白質(zhì)和生長因子調(diào)控的精確過程。正常的細(xì)胞周期指數(shù)是保證細(xì)胞生長和增殖的前提。這些過程中的任何一個(gè)異常都可能導(dǎo)致細(xì)胞周期在某個(gè)階段停止，從而抑制細(xì)胞增殖[10]。Bobiński 等[33]研究表明，巖藻多糖通過阻滯惡性腫瘤（如子宮肉瘤）的細(xì)胞周期，使腫瘤細(xì)胞的活力明顯下降。據(jù)研究可知，紅花多糖可通過將肝癌、肺癌細(xì)胞的細(xì)胞周期阻滯于G2/M 期[34-35]，從而抑制癌細(xì)胞的生長。學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，鐵筷子、半枝蓮多糖對腫瘤細(xì)胞的抑制作用是通過改變細(xì)胞所在S180 肉瘤小鼠細(xì)胞生長周期的比例來實(shí)現(xiàn)的[36-37]。王文來[38]通過流式細(xì)胞術(shù)來分析山姜素多糖對人膠質(zhì)瘤細(xì)胞U87 的周期影響，結(jié)果顯示，藥物可使腫瘤細(xì)胞停滯于G1期，表明山姜素多糖可抑制人膠質(zhì)瘤細(xì)胞U87 的增殖。

3 多糖誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡是一種由基因控制的程序性死亡，而其調(diào)控發(fā)生異常是導(dǎo)致惡性腫瘤的關(guān)鍵原因之一[23]。Ren 等[39]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸多糖能夠誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞發(fā)生凋亡，這可能與其減少鐵調(diào)素的表達(dá)有關(guān)。云芝多糖誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡可能是經(jīng)減少Bcl-2、Fas 的表達(dá)量來實(shí)現(xiàn)的[40]。在余婉莎等[41]的研究中得知，藥桑椹多糖可通過上調(diào)含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-3（cysteine-requiring aspartate protease，Capase-3）的表達(dá)量，進(jìn)而誘導(dǎo)宮頸癌細(xì)胞的凋亡。Zhou 等[42]研究表明，黃芪多糖與順鉑聯(lián)合作用，不但可使Bcl-2/Bax 的比值下降，同時(shí)也可提高Caspase 的表達(dá)水平，從而誘導(dǎo)鼻咽癌細(xì)胞凋亡。

4 多糖抑制腫瘤細(xì)胞的入侵、親附、轉(zhuǎn)移

惡性腫瘤類疾病診治失敗的原因之一是腫瘤細(xì)胞對機(jī)體的浸潤、轉(zhuǎn)移，因此，抑制腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移是治愈惡性腫瘤的主要手段之一[10]。Sun 等[43]研究發(fā)現(xiàn)，火棘多糖抑制人卵巢癌細(xì)胞的浸潤、轉(zhuǎn)移是經(jīng)下調(diào)核β-鏈環(huán)蛋白的表達(dá)水平，同時(shí)增大磷酸化核β-鏈環(huán)蛋白的表達(dá)量來實(shí)現(xiàn)的。李媛媛等[44]在免疫組化染色實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，枸杞多糖可以抑制乳腺癌細(xì)胞的擴(kuò)散和侵襲。

5 多糖可增強(qiáng)免疫功能

5.1 多糖對免疫細(xì)胞的調(diào)控

巨噬細(xì)胞（macrophages，MΦ）是一種具有抑制腫瘤、胞外溶瘤、胞內(nèi)殺菌等多功能的免疫細(xì)胞，其在腫瘤微環(huán)境中處于關(guān)鍵位置。Zhang 等[45]研究顯示，金福菇多糖可以通過刺激腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）和白細(xì)胞介素6（interleukin-6，IL-6）的分泌釋放來加強(qiáng)MΦ 的功能，有較強(qiáng)的免疫活性。

T、B 兩種淋巴細(xì)胞通過介導(dǎo)細(xì)胞、體液免疫來發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞生長的作用。Huang 等[46]將地黃多糖（Rehmannia polysaccharide，RGP）作用于小鼠脾淋巴細(xì)胞48 h，結(jié)果顯示，RGP 可明顯促進(jìn)淋巴細(xì)胞的增殖。

自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞是一種在抗腫瘤的早期以及免疫監(jiān)視中發(fā)揮關(guān)鍵作用的機(jī)體固有免疫細(xì)胞。Xu 等[47]的實(shí)驗(yàn)表明，地黃多糖可以促進(jìn)NK 細(xì)胞的增殖、活化，從而增強(qiáng)NK 細(xì)胞對機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)。

樹突狀細(xì)胞（dendritic ccells，DC），可對機(jī)體的細(xì)胞、體液免疫進(jìn)行調(diào)節(jié)，是目前發(fā)現(xiàn)的最有效的抗原提呈細(xì)胞。王俊濤等[48]研究表明，黃芪多糖可以促進(jìn)樹突狀細(xì)胞的增殖活化，進(jìn)而提高樹突狀細(xì)胞對食管癌細(xì)胞的殺傷作用。

5.2 多糖調(diào)節(jié)免疫作用的受體

多糖受體類型多樣，主要有C 型凝集素受體（Ctype lectin receptors，CLR）、甘露糖受體（mannose receptor，MR）、Toll 樣受體（Toll-like receptors，TLR）、補(bǔ)體受體3（complement receptor 3，CR3）、清道夫受體（scavenger receptor，SR）等[49]，多糖與其受體通過二者結(jié)合來激活下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)并發(fā)揮效應(yīng)。張雪夢等[50]研究發(fā)現(xiàn)，廣葉繡球菌多糖具有體外激活C 型植物凝集素-1（dectin-1）受體的活性。何流等[51]發(fā)現(xiàn)，紅芪多糖可通過調(diào)節(jié)高遷移率族蛋白1 的Toll 樣受體4，從而減輕炎癥反應(yīng)，進(jìn)而減輕神經(jīng)脫髓鞘的損傷。

5.3 多糖調(diào)節(jié)免疫信號(hào)通路

多糖的免疫調(diào)節(jié)活性可經(jīng)多種細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)來完成[52-54]。多糖與免疫細(xì)胞表面受體相作用之后可使信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路活化，從而促進(jìn)免疫細(xì)胞發(fā)揮免疫學(xué)效應(yīng)。迄今為止，實(shí)驗(yàn)研究表明與多糖有關(guān)的信號(hào)通路包括：磷脂酰肌醇3 激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol 3 kinase/protein kinase B，PI3K/Akt）、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、Janus 激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子（the Janus kinase/signal transducer and activator of tranions, JAK/STAT）、核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）通路等[55-58]。

PI3k/Akt 是一種可對細(xì)胞的生命歷程進(jìn)行調(diào)節(jié)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。人參皂苷（一類糖苷）可通過激活PI3K/Akt/mTOR 通路，從而活化巨噬細(xì)胞并增強(qiáng)腫瘤壞死因子α 的表達(dá)水平，進(jìn)而達(dá)到加強(qiáng)機(jī)體對腫瘤細(xì)胞免疫作用的調(diào)節(jié)的目的[59]。

MAPK 通路的下游底物的磷酸化參與多種生物應(yīng)答。黑靈芝多糖可以經(jīng)MAPK 信號(hào)通路來參與調(diào)節(jié)樹突狀細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)，其不但可以刺激樹突狀細(xì)胞分泌更多的細(xì)胞、趨化因子，而且還可以提升主要組織相容性復(fù)合體等的表達(dá)量等[60]。

JAK/STAT 信號(hào)通路中的受體自身雖然缺乏酶活性[61]，但其胞內(nèi)段存在位點(diǎn)，因此仍可與JAK 相作用。受、配體發(fā)生反應(yīng)后，首先會(huì)激活JAK，活化的JAK再對STAT 進(jìn)行磷酸化，此后再通過進(jìn)一步的反應(yīng)而把信號(hào)傳輸?shù)桨鈁62]。向全丹[63]的實(shí)驗(yàn)表明，黑靈芝多糖可以經(jīng)JAK-STAT 通路來增強(qiáng)淋巴細(xì)胞的免疫活性功能。

NF/κB 通路在機(jī)體的生命歷程及各種生理過程中均發(fā)揮著重要作用[64]。研究表明，阿里紅粗多糖可與Toll 樣受體-4 相作用[65]，二者結(jié)合后可將NF/κB信號(hào)通路活化，從而促使巨噬細(xì)胞釋放更多的細(xì)胞因子如TNF、IL 等，進(jìn)而增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能。

6 小結(jié)

近年來，因腫瘤死亡的人數(shù)大幅度上升。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的調(diào)查結(jié)果可知，在2018年，全世界新近增加的惡性腫瘤患者數(shù)目已經(jīng)達(dá)到1810 萬[66]；而全球超20%、16%的男、女性都會(huì)罹患惡性腫瘤，在這之中亞洲的惡性腫瘤的新發(fā)病率與病死率更是高達(dá)50%[67]。我國作為發(fā)展中國家，由于人口基數(shù)大、城鄉(xiāng)居民衛(wèi)生條件差距大等原因，惡性腫瘤的發(fā)病、患病以及病死率等皆高居不下。醫(yī)學(xué)的發(fā)展速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)不及腫瘤的惡變速度，腫瘤的臨床診治與手術(shù)后的恢復(fù)情況不甚樂觀。多糖不僅對機(jī)體毒性小，且抗腫瘤功效顯著，這將為治療腫瘤的藥物開發(fā)提供了新的方法與途徑，也給罹患腫瘤的患者帶來了曙光[68]。我國的中草藥植物資源豐富，而多糖是其重要成分[69]，提取和分離純化的手段已相對成熟，中藥多糖提取物產(chǎn)品具有廣闊的開發(fā)和應(yīng)用前景。然而，由于中藥多糖復(fù)雜的分子結(jié)構(gòu)及類型的多樣性，部分多糖的抗腫瘤機(jī)理目前還不清晰，因此限制了其進(jìn)一步的開發(fā)與利用。深化多糖的研究與開發(fā)、闡明其抗腫瘤作用的機(jī)制，對于今后腫瘤疾病的防治有著至關(guān)重要的作用。