肥胖誘發(fā)哮喘發(fā)病的作用機(jī)制研究進(jìn)展

徐洋海 劉 甡 劉雪鳳

佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科，黑龍江佳木斯 154000

支氣管哮喘（下文稱“哮喘”）是臨床上常見(jiàn)氣道慢性炎癥性疾病，以可逆性的氣流受限為主要特征，有明顯異質(zhì)性。肥胖癥（后文稱肥胖）是指體內(nèi)儲(chǔ)存堆積的脂肪超過(guò)理想體重的20%以上，即體重指數(shù)（BMI）≥28 kg/m2。近幾年，肥胖合并哮喘的患者越來(lái)越多，其哮喘癥狀控制情況更差；且BMI越高者哮喘發(fā)病率也高，癥狀控制越難，這是否說(shuō)明肥胖和哮喘發(fā)病存在內(nèi)在關(guān)聯(lián)呢？本文就肥胖誘發(fā)哮喘發(fā)病的作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

某研究表明，機(jī)體物質(zhì)及能量代謝失衡會(huì)誘發(fā)氣道疾病如哮喘、慢性支氣管炎的發(fā)生及發(fā)展[1]。某項(xiàng)流行病學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)，哮喘合并肥胖患者住院率較無(wú)肥胖患者更高，接受常規(guī)哮喘治療效果更差。美國(guó)每年有約25萬(wàn)新發(fā)哮喘患者與肥胖相關(guān)，就是一個(gè)很好地佐證。一項(xiàng)Meta分析顯示，隨著體重增加哮喘的控制率更低，且哮喘合并肥胖患者哮喘發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)約是普通哮喘患者的2倍[2]。Shore等[3]研究證實(shí)，體重增加25 kg會(huì)使哮喘的患病風(fēng)險(xiǎn)增加約4倍。因此，有理由相信，肥胖會(huì)促進(jìn)哮喘的發(fā)生和發(fā)展。現(xiàn)筆者就肥胖可能誘發(fā)哮喘發(fā)病的原因進(jìn)行敘述。

1 肥胖患者氣道環(huán)境對(duì)哮喘發(fā)病的影響

肥胖患者胸腹腔脂肪堆積過(guò)多，引起胸腹內(nèi)壓升高，胸腹壁外擴(kuò)受限， 補(bǔ)呼氣量、功能殘氣量減少，導(dǎo)致呼吸更費(fèi)力，這是肥胖患者哮喘發(fā)病的解剖基礎(chǔ)[4]。Biring等[5]的研究也支持這一點(diǎn)，肥胖患者胸壁脂肪大量堆積和肺血容量增加，引起氣道反應(yīng)性增加，氣道阻力增加，增加了哮喘的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。某項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，超重、輕度肥胖和重度肥胖患者功能殘氣量較正常分別降低10%、22%和33%[6]。另有研究證實(shí)，肥胖小鼠血液中IL-17A的變化可能與其高氣道反應(yīng)性相關(guān)，試驗(yàn)中以高脂肪飲食誘導(dǎo)形成肥胖小鼠模型中，肥胖小鼠肺組織TH17和IL-17A+γδT細(xì)胞較正常體重小鼠明顯升高，且氣道呈現(xiàn)高氣道反應(yīng)性表現(xiàn)[7]，說(shuō)明肥胖促進(jìn)了氣道高反應(yīng)性的產(chǎn)生，增加了哮喘潛在發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

2 肥胖介導(dǎo)低度全身性炎癥反應(yīng)對(duì)哮喘發(fā)病的影響

肥胖是一種輕度慢性系統(tǒng)性非感染性炎癥， 以循環(huán)中促炎因子的輕度升高為主要特點(diǎn)[8]。成人肥胖并哮喘患者的哮喘急性發(fā)作不僅與Th2介導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)相關(guān)，還可能與肥胖介導(dǎo)低度全身性炎癥反應(yīng)相關(guān)，其特征是血清IgE水平較低，痰中嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量較少[9]。Jesus等[10]的一項(xiàng)研究涵蓋925例不同嚴(yán)重程度哮喘患者的病情分析結(jié)果顯示，肥胖患者的哮喘癥狀較體重正常的哮喘患者更重，治療效果更差，無(wú)菌性炎癥水平更高，殘存肺功能更少。且肥胖患者脂肪組織含量增加會(huì)誘發(fā)機(jī)體肥大細(xì)胞、M1巨噬細(xì)胞和CD8+T淋巴細(xì)胞的遷移，血IL-1β、IL -6、IFN-γ和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、整合素 （CD11b、CD11c）等含量增加，誘發(fā)具有抗炎作用的M2型巨噬細(xì)胞向具有促炎作用的M1型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致低水平的全身性炎癥反應(yīng)，引起哮喘的發(fā)病[11]。此外，上述細(xì)胞因子還可激活核因子κB通路，誘導(dǎo)IL-6、TNF-α等促炎因子過(guò)度表達(dá)[12]，加速哮喘的發(fā)生發(fā)展。Zhang等[13]研究證實(shí)，瘦素、CCL17、IL-4和IL-13介導(dǎo)了肥胖誘發(fā)哮喘發(fā)作的過(guò)程。由此說(shuō)明肥胖介導(dǎo)的低度全身性炎癥反應(yīng)促進(jìn)了哮喘的發(fā)病。

3 肥胖患者脂肪組織因子對(duì)哮喘發(fā)病的影響

脂肪細(xì)胞作為人體內(nèi)常見(jiàn)的能量?jī)?chǔ)存組織，具有內(nèi)分泌作用，可分泌多種細(xì)胞因子和脂肪因子，對(duì)機(jī)體器官功能活動(dòng)產(chǎn)生了重要的影響。特別是其分泌的脂聯(lián)素、瘦素和抵抗素，對(duì)呼吸系統(tǒng)功能的影響尤為明顯[14]。

脂聯(lián)素是由脂肪細(xì)胞分泌的多肽激素，會(huì)阻斷核因子κB通路或者抑制TNF-α、IL-6等的分泌，誘導(dǎo)IL-10和IL-1受體拮抗劑等抗炎因子的活化，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，發(fā)揮抗炎的作用[15]，抑制哮喘的發(fā)生及發(fā)展[16]。研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素致敏小鼠的趨化因子介導(dǎo)了氣道高反應(yīng)性和中性粒細(xì)胞性炎癥，證明脂聯(lián)素具有抗炎作用[17]。Abdul等[18]的研究結(jié)顯示，合并肥胖的哮喘患兒血清脂聯(lián)素水平低于正常水平；且脂聯(lián)素水平越低者，哮喘發(fā)病更頻繁，治療效果更差，同時(shí)脂聯(lián)素水平隨著減重程度不同而呈現(xiàn)不同程度上升。因此，低脂聯(lián)素水平是哮喘控制的不利因素。

瘦素是成纖維細(xì)胞化及肺表面活性物質(zhì)合成的脂肪性細(xì)胞因子樣蛋白多肽，其受體主要表達(dá)于肺泡上皮細(xì)胞、氣道平滑肌細(xì)胞、支氣管上皮細(xì)胞等組織。他不僅影響了肺的發(fā)育，也參與肺內(nèi)炎癥和免疫調(diào)控過(guò)程[19]。研究發(fā)現(xiàn)，在構(gòu)建的過(guò)敏性小鼠模型中，血清瘦素濃度增加，血清IgE水平升高，增加Th1型細(xì)胞因子IFN-γ所介導(dǎo)的氣道高反應(yīng)，促進(jìn)哮喘的發(fā)生發(fā)展[20]。Li等[21]臨床研究表明，成人肥胖并哮喘患者較非肥胖哮喘患者組血清瘦素水平更高， 且哮喘癥狀更重。同期另一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)，超重哮喘患者血清瘦素水平較單純超重者高[22]。因此，肥胖患者瘦素水平升高會(huì)可能增加哮喘急性發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。

抵抗素是脂肪組織分泌的一種促炎激素，能激活核因子κB通路，促進(jìn)TNF-α、IL-6、IL-1等的產(chǎn)生，促進(jìn)氣道炎癥反應(yīng)的發(fā)生；同時(shí)這些促炎因子會(huì)向中樞產(chǎn)生反饋，促進(jìn)抵抗素的產(chǎn)生， 兩者相互作用誘發(fā)慢性氣道炎癥[23]。Rojas-Dotor等[24]研究顯示肥胖者體內(nèi)抵抗素水平高于正常體重的成人。Al等[25]研究也證實(shí)哮喘患者血漿抵抗素水平高于健康對(duì)照組， 且抵抗素水平與哮喘危重程度呈正相關(guān)， 抵抗素水平與FEV1%和FEV1/FVC呈負(fù)相關(guān)，抵抗素高者肺功能更差。因此，抵抗素含量的上升會(huì)促進(jìn)哮喘發(fā)病。

4 肥胖患者機(jī)體低一氧化氮（NO）濃度對(duì)哮喘發(fā)病的影響

眾所周知，NO具有擴(kuò)張氣道的作用。而肥胖患者體內(nèi)NO濃度是降低的，因此其哮喘發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高。一般認(rèn)為NO水平降低的一個(gè)原因可能是由體內(nèi)增加的不對(duì)稱二甲基精氨酸的競(jìng)爭(zhēng)所致，而肥胖患者體內(nèi)不對(duì)稱二甲基精氨酸的含量高于正常體重患者，因此肥胖患者哮喘發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)更高[26]。某項(xiàng)國(guó)際研究發(fā)現(xiàn),肥胖型哮喘患者呼出氣冷凝物中8-異前列烷增加，組織中NO含量降低，氣道呈現(xiàn)高反應(yīng)性，哮喘發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)增大。盡管如此，目前仍缺乏直接證據(jù)證實(shí)組織低NO濃度與哮喘的發(fā)病相關(guān)。

5 肥胖患者維生素D缺乏對(duì)哮喘發(fā)病的影響

維生素D缺乏會(huì)導(dǎo)致免疫功能受損，增加急性呼吸道感染（ARI）的患病率和發(fā)病率升高，導(dǎo)致哮喘的發(fā)生。國(guó)外的一項(xiàng)研究證實(shí),肥胖的發(fā)生與循環(huán)中低維生素D濃度有關(guān)[27]。Martineau等[28]的研究得出相似結(jié)論,高維生素D水平可減少ARI引起的由Th1和Th2驅(qū)動(dòng)的氣道炎癥，增加支氣管平滑肌細(xì)胞對(duì)糖皮質(zhì)激素的生物利用率，促進(jìn)哮喘的發(fā)病。同時(shí)Zhang等[29]研究顯示,肥胖（+）哮喘（+）組、肥胖（+）哮喘（-）組和哮喘（+）肥胖（-）組小鼠的血液維生素D水平均較對(duì)照組[（肥胖（-）哮喘（-）組）]小鼠低， 且肥胖（+）哮喘（+）組維生素D水平是四組中最低的。目前認(rèn)為產(chǎn)前規(guī)律補(bǔ)充維生素D的孕婦，其子代兒童在3歲內(nèi)哮喘發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)較未補(bǔ)充者低，罹患肥胖癥的風(fēng)險(xiǎn)也低[30]。因此維持體內(nèi)高維生素D水平對(duì)于哮喘控制是有益的。

6 肥胖患者減重對(duì)哮喘發(fā)病的影響

對(duì)于肥胖合并哮喘患者，減重是有益的。在一項(xiàng)為期3個(gè)月的研究中，體重減輕5%～10%的肥胖型哮喘患者，肺活量、乙酰甲膽堿反應(yīng)性、哮喘控制和預(yù)后生活質(zhì)量等均較未減重者顯著改善[28]。荷蘭的一項(xiàng)研究[31]及Camargo等[32]臨床試驗(yàn)表明，丙酸氟替卡松的治療效果隨著體重指數(shù)的增加而呈下降趨勢(shì)；且高脂肪飲食會(huì)引起痰中中性粒細(xì)胞增多和Toll樣受體4的表達(dá)，降低機(jī)體對(duì)支氣管擴(kuò)張劑的反應(yīng)性，影響哮喘的控制效果。減重方法雖多種多樣，但對(duì)于肥胖并哮喘患者是否應(yīng)該進(jìn)行減重手術(shù)目前仍無(wú)公論。

7 肥胖患者腸道菌群失調(diào)對(duì)哮喘發(fā)病的影響

腸道菌群是機(jī)體的重要生物屏障，有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫的作用。肥胖患者腸道菌群失調(diào)， 細(xì)菌多樣性降低，機(jī)體免疫力下降，ARI發(fā)病率增加，哮喘發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)隨之增高。研究表明， 肥胖并哮喘患者攝入高脂食物后，腸道吸收脂多糖增加，激活核因子κB通路，誘發(fā)氣道高反應(yīng)性和哮喘加重[33]。Trompette等[34]的研究顯示,低纖維飲食會(huì)影響腸道和肺微生物群的種類，減少循環(huán)中短鏈脂肪酸水平，通過(guò)調(diào)控調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的分化和對(duì)肺部的免疫環(huán)境影響，促進(jìn)過(guò)敏性炎癥的發(fā)生，從而增加哮喘的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。因此，改善腸道菌群情況對(duì)肥胖患者哮喘的控制是有益的。

8 肥胖患者遺傳因素對(duì)哮喘發(fā)病的影響

肥胖與哮喘均存在遺傳易感性。Muc等[22]研究發(fā)現(xiàn)，PRKCA、LEP和ADRB3基因與哮喘和BMI相關(guān)，該基因的突變會(huì)引起B(yǎng)MI的上升及哮喘發(fā)病率的升高。同時(shí)Ahangari等[35]研究顯示,高脂飲食會(huì)誘導(dǎo)CH13L1基因表達(dá)，其產(chǎn)物與肥胖和哮喘的發(fā)病相關(guān)。但目前仍未發(fā)現(xiàn)肥胖患者哮喘發(fā)病的直接致病基因，該方面機(jī)制有待進(jìn)一步闡明。

哮喘是一種多因素導(dǎo)致的疾病。肥胖通過(guò)多種途徑誘發(fā)哮喘的急性發(fā)作，是哮喘發(fā)生、發(fā)展的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。肥胖不僅會(huì)增加哮喘的患病風(fēng)險(xiǎn)，還會(huì)增加哮喘控制的困難程度。因此，減肥可作為預(yù)防和控制哮喘發(fā)作的可行手段，未來(lái)脂肪細(xì)胞因子受體激動(dòng)劑或抑制劑有望成為新一類抗哮喘藥物。