牙周炎與慢性疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

楊斯涵 高 云

1.西南醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院，四川瀘州 646000；2.西南醫(yī)科大學(xué)人體解剖學(xué)教研室，四川瀘州 646000

牙周炎（periodontitis，PD）是一種以牙菌斑為誘因的牙周組織慢性炎癥性疾病，以破壞牙周組織導(dǎo)致失牙為特征。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，近90%的人患有不同程度的牙周炎，牙周炎除了對口腔健康的損害，還嚴(yán)重危害全身健康。牙周炎患者長期存在慢性感染而被視為與心腦血管疾病、糖尿病、慢性腎臟病、神經(jīng)精神疾病、妊娠不良結(jié)局等全身慢性疾病有著密切關(guān)系。1989年，Mattila[1]的研究表明慢性口腔疾病可引起心肌梗死，這項研究是證明口腔疾病與其他系統(tǒng)疾病關(guān)系的新篇章。斯坦福大學(xué)Gaudilliere等[2]使用高度多重質(zhì)量流式細(xì)胞術(shù)免疫測定法進(jìn)行的一項前瞻性隊列研究，確定了慢性牙周炎患者的全身和細(xì)胞特異性免疫功能障礙，并可以通過局部治療牙周炎有效逆轉(zhuǎn)免疫功能障礙。預(yù)示牙周炎并不只是引起口腔病變，必須重視其對全身其他系統(tǒng)的影響。本文就牙周炎與全身慢性疾病關(guān)系的研究進(jìn)展做一綜述。

1 牙周炎與心腦血管系統(tǒng)疾病

2017年中國心血管病報告，我國心血管疾?。╟ardiovascular diseases，CVD）發(fā)病人數(shù)持續(xù)增加，現(xiàn)患者約2.9億，CVD長期占城鄉(xiāng)居民死亡原因的首位，嚴(yán)重危害著國民健康[3]。DeStefano等[4]學(xué)者在1993年首次發(fā)現(xiàn)牙周炎是誘發(fā)CVD的原因之一。目前，牙周炎的致病菌及代謝產(chǎn)物進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)被認(rèn)為是連接牙周疾病和CVD的重要因素。牙周致病引起的菌血癥、牙周致病菌及其毒力因子誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生炎癥反應(yīng)、以及氧化應(yīng)激則是關(guān)鍵的紐帶。

大量流行病學(xué)調(diào)查和臨床研究充分說明了牙周炎與心血管疾病之間的關(guān)聯(lián)。有病例對照研究發(fā)現(xiàn)[5]，慢性牙周炎與急性心肌梗死之間的OR值為2.4（95%CI：1.1～5.2）。Chou等[6]在排除性別、高血壓、高脂血癥和糖尿病等因素后，發(fā)現(xiàn)重度牙周炎會明顯增加CVD的發(fā)生風(fēng)險，在年齡＞60歲的人群中更為顯著。瑞典一項長達(dá)26年的隊列研究[7]也證實，牙齦炎癥與腦卒中的發(fā)生明顯相關(guān)，在多元回歸分析中牙齦炎患者中風(fēng)的OR為2.20（95%CI：1.02～4.74）。更進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，急性心肌梗死[8]的梗死灶內(nèi)和顱內(nèi)動脈瘤[9]中都檢出牙齦卟啉單胞菌（Pg）等牙周致病菌。Meta分析[10]也發(fā)現(xiàn)牙周炎與下肢動脈疾病和頸動脈疾病的發(fā)病率顯著相關(guān)。

相關(guān)動物實驗中，Widziolek等[11]通過對斑馬魚幼魚注射Pg，發(fā)現(xiàn)Pg能迅速損傷斑馬魚血管內(nèi)皮，最終導(dǎo)致心臟損傷和心包積水。牙周炎的大鼠模型研究發(fā)現(xiàn)[12]，牙周炎病原體將加重實驗性自身免疫性心肌炎，長期全身炎癥應(yīng)激的暴露可能會增加發(fā)生心肌肥大的風(fēng)險。

已有大量實驗證明對牙周組織的治療會導(dǎo)致CVD某些全身炎癥反應(yīng)標(biāo)記物或替代性標(biāo)記物的降低，但尚無明確證據(jù)表明其對動脈粥樣硬化[13]（atherosclerosis，AS）和冠狀血管舒縮功能改善有影響。歐洲牙周病聯(lián)盟及美國牙周病學(xué)會也認(rèn)為[14]，牙周致病菌對心血管疾病的基本病理變化-AS形成的機(jī)制尚不足以下定論，仍有待進(jìn)一步研究。

2 牙周炎與內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病

糖尿病是一組以高血糖為特征的常見內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，由于胰島素分泌缺陷或其生物作用受損引起。在我國主要為2型糖尿病，患病人數(shù)超過1.14億人，位居世界第一[15]。目前已認(rèn)為糖尿病是引起牙周炎的主要危險因素，牙周炎的嚴(yán)重程度影響糖尿病患者的血糖控制和并發(fā)癥的發(fā)展。

流行病學(xué)研究[16]證實，糖尿病患者患牙周炎的風(fēng)險較無糖尿病者高3倍。Demmer等[17]為期5年的涵蓋2型糖尿患者的大樣本研究結(jié)果表明，牙槽骨進(jìn)一步的附著喪失和牙喪失與血糖控制情況密切相關(guān)。與健康人相比，糖尿病患者的單核細(xì)胞表現(xiàn)出高炎癥表型，使得機(jī)體處于高炎癥狀態(tài)，具有更強的脂多糖誘導(dǎo)免疫反應(yīng)[18]。有研究發(fā)現(xiàn)，在牙周炎的免疫炎癥反應(yīng)中Toll樣受體4（toll-like receptor 4，TLR4）發(fā)揮著重要作用，其原因可能是牙齦上皮中TLR4的表達(dá)的改變，使牙周組織破壞[19]。另外，血糖控制情況影響核因子κB受體活化因子配體（receptor activator of nuclear factor κB ligand，RANKL）和骨保護(hù)素（osteoprotegerin，OPG）的表達(dá)，血糖控制不佳的糖尿病患者較血糖控制良好者的齦溝液中RANKL和RANKL/OPG比值升高，這在一定程度上解釋了糖尿病患者嚴(yán)重的牙槽骨吸收的原因[20]。

牙周炎引起機(jī)體炎癥介質(zhì)改變也對糖尿病有影響。其中關(guān)鍵細(xì)胞因子有腫瘤壞死因子（TNF-α）和白介素（IL-6），這兩種細(xì)胞因子可誘導(dǎo)急性期蛋白的生成，參與胰島素抵抗過程[21]。也有研究表明，抑制TNF-α能夠改善大鼠2型糖尿病的牙周破壞情況和糖耐量[22]。Quintero等[23]已經(jīng)證明，牙周治療也可以降低糖尿病患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）水平。

3 牙周炎與腎臟疾病

2005年，學(xué)術(shù)界首次證明了牙周病與腎臟疾病具有相關(guān)性，有學(xué)者對5537名中年白人以及黑人進(jìn)行橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，慢性牙周炎患者腎小球過濾功能降低是非牙周炎患者的2倍。基于目前大量研究結(jié)果，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)同牙周炎與腎病有相關(guān)性。一項對463例患者進(jìn)行腎臟活檢的研究結(jié)果表明[24]，在IgA腎病患者中伴有牙周炎比例明顯高于其他患者，慢性重度牙周炎合并IgA腎病的患者與無牙周炎的患者相比，齦溝液中炎癥因子水平明顯升高，肌酐清除率明顯降低，其肉眼血尿增多、病理分級重、尿酸水平和24 h尿蛋白定量明顯增高。進(jìn)一步建立動物模型的研究發(fā)現(xiàn)[25]，合并牙周炎的IgA腎病組大鼠腎功能損傷標(biāo)志物濃度較單純IgA腎病組明顯增高，說明牙周炎引起的機(jī)體微炎癥狀態(tài)可促進(jìn)IgA腎病的發(fā)展進(jìn)程。另有研究表明，牙周病對慢性腎病透析患者[26]、腎臟移植患者[27]的炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答和營養(yǎng)狀況均有不同程度的影響，提示維持口腔健康和治療牙周病對延長患者生存期具有重要意義。

腎臟是一個人體重要的代謝器官，其血供非常豐富，慢性牙周炎使血液中炎癥因子升高可導(dǎo)致腎臟血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。轉(zhuǎn)化生長因子-β、IL-6、TNF-α、CRP等可合成血小板活化因子導(dǎo)致腎小球系膜細(xì)胞功能受到影響，導(dǎo)致細(xì)胞骨架和細(xì)胞形態(tài)改變。腎小球濾過膜受損后，CRP還可與腎小管上皮細(xì)胞反應(yīng)，產(chǎn)生致纖維化因子，使腎臟間質(zhì)纖維化。此外，在慢性牙周炎病程程中補體可調(diào)節(jié)信號通路或作用于免疫細(xì)胞加重腎臟損傷。在補體裂解成分中C5a是毒素作用最強的，可使血管通透性增強促進(jìn)牙周炎的同時，還可破壞機(jī)體免疫功能，并激活C5aR-TLR2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，加重腎損傷[28]。

4 牙周炎與神經(jīng)系統(tǒng)疾病

阿爾茲海默癥（alzheimer，AD）是一種行為損害為特征和進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。典型病理改變?yōu)棣碌矸蹣游镔|(zhì)在神經(jīng)細(xì)胞外沉積形成的神經(jīng)炎性斑，過度磷酸化的tau蛋白在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)聚集形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)，神經(jīng)元缺失和角質(zhì)細(xì)胞增生。隨著我國人口老齡化問題加重，AD患者逐年遞增，到2050年AD患者可能會達(dá)到2800萬人[29]。這對患者乃至整個社會都帶來了嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)。但AD的發(fā)病機(jī)制尚不明確、缺乏有效治療方式。因此，研究AD的發(fā)病機(jī)制，為AD的預(yù)防及治療提供理相關(guān)論依據(jù)尤為重要。

最近流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)牙周炎是阿爾茲海默癥的危險因素。神經(jīng)炎癥被認(rèn)為是牙周炎與神經(jīng)精神障礙之間的重要致病紐帶。與PD相關(guān)的外周炎性細(xì)胞因子，可通過神經(jīng)途徑、體液途徑和細(xì)胞途徑與大腦溝通；牙周細(xì)菌分子也可通過血流和腦神經(jīng)直接侵入大腦，誘發(fā)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化使tau蛋白磷酸化以及β淀粉樣蛋白沉積。有橫斷面研究報告指出[30]，AD患者血漿中TNF-α和抗牙周細(xì)菌抗體均較正常對照組升高，且AD患者血清中TNF-α和IL-6水平的升高與牙周炎的發(fā)生密切相關(guān)。對9291例牙周炎患者的回顧性配對隊列研究表明[31]，10年的慢性牙周炎暴露使得患AD的風(fēng)險增加1.707倍。動物實驗中，每日1 mg/kg持續(xù)5周腹腔注射Pg可引起大鼠學(xué)習(xí)和記憶障礙[32]，中年小鼠的海馬區(qū)有明顯胞內(nèi)淀粉樣蛋白β在神經(jīng)元中的沉積和小膠質(zhì)細(xì)胞活化。最近，Dominy團(tuán)隊[33]在8例死亡AD患者大腦樣本中均檢測到Pg，輕度至中度認(rèn)知障礙的臨床疑似AD患者的腦脊液中也發(fā)現(xiàn)Pg的DNA表達(dá)。隨后通過小鼠實驗證實，Pg進(jìn)入大腦后釋放的牙齦蛋白酶具有將tau蛋白切成碎片的功能，與AD典型病理改變tau蛋白形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)密切相關(guān)。他們在后來的臨床實驗中還發(fā)現(xiàn)，小分子牙齦蛋白酶抑制劑能夠起到治療AD的作用，為牙周炎與阿爾茨海默癥的相關(guān)性提供了有力證據(jù)。

各種臨床和實驗研究都提示牙周炎與神經(jīng)精神疾病有潛在的因果關(guān)系，尤其是阿爾茲海默癥。在建立了這樣的聯(lián)系后，與神經(jīng)炎癥相關(guān)的廣泛的神經(jīng)精神疾病可以通過簡單的日?？谇恍l(wèi)生處理來預(yù)防和改善，牙周炎是神經(jīng)精神障礙的一個危險因素的觀點仍有待于進(jìn)一步證實。

5 總結(jié)與展望

綜上所述，目前已有大量流行病學(xué)調(diào)查、臨床試驗和動物實驗成果表明牙周炎與全身多種慢性疾病之間存在相關(guān)性。但由于時間節(jié)點的限制，絕大部分流行病學(xué)調(diào)查屬回顧性研究，難以認(rèn)定牙周炎與慢性疾病準(zhǔn)確的因果關(guān)系，仍需未來有更具價值的前瞻性研究和嚴(yán)謹(jǐn)?shù)母深A(yù)實驗加以證明。另外，全身慢性疾病病程發(fā)展慢、病因復(fù)雜，牙周炎在其致病機(jī)制中發(fā)揮的具體作用尚不能下定論，也需更有高度代表性的動物實驗和分子生物模型來加以說明。其中，環(huán)境因素與遺傳基因的重要作用也不容忽視。

醫(yī)生們應(yīng)該注意到牙周炎不單是簡單的口腔局部的問題，其與全身健康息息相關(guān)。隨著全身系統(tǒng)性疾病患病率的逐年上升，對牙周炎相關(guān)作用機(jī)制的研究應(yīng)不斷深入，可更好地指導(dǎo)臨床上的預(yù)防和治療工作。