維生素D與自身免疫性甲狀腺疾病研究進展

李心愛 祁 爍 李 哲 張 磊 丁治國▲ 楊亞鵬▲

1.北京中醫藥大學第一臨床醫學院，北京 100029；2.北京中醫藥大學東直門醫院甲狀腺病科，北京 100700

自身免疫性甲狀腺疾病（AITD）屬于一類器官特異性自身免疫性疾病，此病由T淋巴細胞介導，以橋本甲狀腺炎（HT）以及毒性彌漫性甲狀腺腫（GD）為主，目前還未找到其確切病因，通常認為其發病主要同遺傳、凋亡、自身免疫、環境等諸因素相關。近年來其發病趨勢呈逐年上升趨勢，對人們生活質量造成了不良影響[1]。目前西醫多采用隨診及對癥治療。近年來各國學者對維生素D（VitD）及其受體在AITD的發病作用中進行相關研究，本文通過查閱近10年相關文獻，旨在闡述VitD在AITD中的作用。

1 AITD簡介

AITD以GD以及HT為主，其中自身抗體干擾甲狀腺功能，前者導致甲狀腺功能亢進，后者導致甲狀腺功能減退。HT的特點是甲狀腺特異性T淋巴細胞和其他免疫細胞浸潤，甲狀腺腫大和纖維化，甲狀腺細胞進行破壞，最終導致甲狀腺功能減退。現代醫學一般將本病的致病因素歸為免疫因素、遺傳因素和環境因素等。此外，相關研究表明[2]，AITD的病理生理相關的變化是由一系列細胞因子協調的。特別是促炎癥Th1和Th17特異性細胞因子，可由甲狀腺濾泡細胞和甲狀腺浸潤性T淋巴細胞產生，在促進甲狀腺自身免疫中起作用。其中IL-14主要是由T淋巴細胞產生，其作用是刺激B細胞增殖，擴大選定的B細胞亞群，抑制抗體分泌，其與自身免疫性疾病、系統性紅斑狼瘡和干燥綜合征的發病機制有關，體液免疫在自身免疫性甲狀腺疾病中起著重要作用，IL-14可能直接參與自身免疫過程的啟動和進展。相反，IL-16參與細胞免疫應答，由多種細胞類型產生包括上皮細胞、成纖維細胞、單核細胞、淋巴細胞和嗜酸粒細胞等。IL-16能夠吸引CD4+T細胞，刺激靜止的T細胞和增強免疫反應細胞產生促炎性細胞因子。另外有研究表明，IL-16mRNA在所有GD和HT甲狀腺以及大多數正常人的甲狀腺組織中均有表達，在所有GD及HT患者的甲狀腺組織提取物中均檢測到IL-16蛋白，但是結節性甲狀腺腫及正常人中表達不明顯[3]。中老年女性最為常見，HT在起病方面具備隱匿性，初期部分患者可見頸前腫脹、頸前不適感等癥狀。HT經血液檢查能夠發現甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）抗體滴度升高。HT患者可出現局部和全身癥狀，同時伴有其他自身免疫性疾病的表現，相關研究發現HT與原發性甲狀腺淋巴瘤和乳頭狀癌的風險增加有關甲狀腺癌[4]。

2 維生素D簡介

維生素D屬于脂溶性維生素，是固醇類衍生物[5]。通常需存儲在無光、無氮氣或氧氣、無酸的低溫環境下。維生素D存在下述兩類形式：維生素D3（也有“膽鈣化醇”之稱）、維生素D2(也有“麥角鈣化醇”之稱)。維生素D3主要由皮膚中的7-脫氫膽固醇受紫外線B（UItraviolet B，UVB）照射后合成，同時也可以從一些飲食來源中得到，如魚肝油和沙丁魚等。而維生素D2由植物和真菌產生。其中，維生素D3為維生素D的一類關鍵活性形式，有研究人員發現[6]，在人類當中，維生素D3的獲取途徑以日光照射皮膚為主，也有一些獲取自食物，待血液吸收維生素D3后，經由結合維生素D結合蛋白，被轉移到肝臟處，與肝臟線粒體中被25-羥化酶系羥化成25-（OH）D3。待腎臟內流入25-（OH）D3，會于腎臟極端小管上皮細胞中，在1，25-（OH）2D3-1α-羥化酶羥化作用下，轉變為1，25-（OH）2D3，此產物具備生物活性，可對鈣磷代謝施以調節作用。其經典靶細胞包括骨細胞、小腸上皮細胞、腎細胞以及甲狀腺細胞。

3 維生素D與AITD之間的關系

低維生素D水平對GD以及HT結合維生素D可起促進作用，對于AITD，甲狀腺藥物或者甲狀腺激素具備積極治療作用，此類藥物可對自身免疫反應施以有效抑制，并使血清水平的thvroid自身抗體下調。傳統上認為AITD與T輔助細胞1型（Th1）和Th2細胞比例失衡有關。GD發生在Th2細胞大量存在并分泌細胞因子IL-4，在動物模型中[7]，完全缺乏IL-4已被證明可以消除Graves病。相反，橋本甲狀腺炎患者的Thl細胞比例很高，分泌細胞因子IFN-γ。近期相關實驗結果顯示[8]，Th17細胞因子的產生同AITD發生存在聯系。就IFN-γ以及IF-17A mRNA表達水平而言，相較健康對照組，HT患者明顯偏高。維生素D在調節Thl中發揮著重要作用，還能分泌IFN-γ、IL-4和IL-17，成為維生素D低水平可引發甲狀腺免疫紊亂的原因。此外，GD屬于一類自身免疫性疾病，為促甲狀腺素受體抗體（TRAb）所致的甲狀腺功能亢進，其他實驗結果顯示[9]，低維生素D狀態同TRAb升高相關。同時還發現，25-（OH）D較低水平是甲狀腺抗體陽性的危險因素。所以，AITD內甲狀腺自身抗體上調的原因可能為維生素D水平的下降。維生素D水平可能關系到GD的預后，同時可能為患者提供補充維生素D的機會。

4 維生素D與AITD

AITD此類器官特異性自身免疫性疾病的介導者為一組T細胞，在臨床領域，此類疾病以HT以及GD為主，這兩類疾病均存在淋巴細胞浸潤以及自身抗體生成表現。

4.1 維生素D與HT

HT的特征表現以高滴度的TPOAb以及TGAb為主。在人類免疫系統中，CD4+T細胞作為免疫細胞發揮著關鍵性作用。抗原對此細胞施以刺激后，后者會分化為Th1、Th2等細胞亞群[10]。在HT患者中，浸潤性淋巴細胞中占絕對優勢的為Th1細胞，此細胞可激活細胞毒性T細胞、巨噬細胞，從而傷及甲狀腺濾泡細胞，導致甲狀腺組織受損，最終引發甲狀腺功能減退。其中，Th1細胞的分泌物質以腫瘤壞死因子（TNF）-α、白介素IL-2、γ干擾素（IFN-γ）等細胞因子為主，參與細胞免疫應答，同時在炎癥反應、變態反應中發揮介導作用，在Th2細胞所分泌的的物質中，細胞因子占優勢，它們包括IL-4、IL-5、IL-6、有IL-13等，可加速B細胞分化、增殖，還有對抗體的產生也具備促進作用，與體液免疫應答相關。相關研究表明[11]，在外周血Th1細胞水平方面，相較輕度HT患者，重度HT患者偏高，在Th2細胞方面，后者則偏低，如此可見，重度HT組患者血清Th1/Th2間的免疫已失衡，將會活化以Th1為主的自身免疫活動，由此傷及甲狀腺組織，造成HT患者甲狀腺功能下降的出現和持續進行。Bozkurt等[12]證實， 維生素D可能影響著HT與此病甲狀腺功能減退的形成與發展。說明維生素D影響著HT的形成及發展。Camurdan等研究表明，診斷為HT的兒童的25-（OH）D水平與TPOAb水平呈負相關。HT組血清25-（OH）D的平均水平明顯低于對照組，25-（OH）D水平＜50 nmol/L的個體發生HT的頻率高出2.28倍。臨床治療方面，相關研究探討了補充維生素D對HT的治療是否有益，證明維生素D補充治療可使甲狀腺素替代療法的HT女性患者AITD癥狀得到有效改善，補充維生素D在治療橋本氏病患者方面有輔助作用。

4.2 維生素D與GD

GD是器官特異性自身免疫性疾病，TRAb是其特征性的表現。相關研究[13]表明，IL-4正向關于TRAb，能夠明確，在GD患者的發病過程中，Th2細胞（主要分泌IL-4）對于B細胞成熟發揮著介導作用，最終引發TRAb。經研究證實[14]，1，25-（OH）2D3能夠使Th2以及Treg這兩類細胞的活性增強，并使Th1細胞活性減弱。有研究[15]發現，女性新發GD患者血清25（OH）水平較低，維生素D缺乏的患病率較高。同一研究組還報道，相比治療緩解的GD患者，未經治療的GD患者血清維生素D水平較低，這表明維生素D可能增加GD患者的自身免疫力。印度所開展的某項開放隨機對照試驗（RCT）的結果顯示，對AITD患者采取3個月的維生素D補充治療，能夠使其患者血清TPO抗體滴度下降，特別對TSH在10 mIU/L以下的患者，此作用更為突出，TPO抗體滴度大幅降低表示，維生素D的補充可使AITD患者獲益。

5 維生素D受體及AITD

在探究維生素D的活性形式如何釋放效能方面，其它國家的研究人員在1974年與1975年這兩年中借助放射性物質對1，25-（OH）2D3進行標記，首次檢出核維生素D受體（nVDR）的存在。可在淋巴細胞、胰島狀細胞等細胞中發現此物質，表明其不在已知功能內，尚有其他潛能待挖掘。nVDR屬于一類核受體，核受體家族由甾體類激素核受體、維甲酸核受體(RXR)、甲狀腺激素核受體構成。1，25-（OH）2D3是作為VDR的配體發揮免疫調節因子的功能。配體結合nVDR，會導致后者構象發生變化，促使nVDR與RXR生成異源二聚體，前者可被配體激活，進而能夠特異性結合DNA上的特定因子，這種特定的基因序列被命名為維生素D反應成分（vitamin D response element，VDRE），對mRNA的表達與蛋口質合成造成影響。Lieberher等于1989年提出如下假設，功能性膜VDR對1，25-（OH）2D3快速效應具備介導作用。2000年，有學者報道從剛孵化的小雞上皮細胞中發現一種相對分子質量為64500的蛋白質，其能與1，25-（OH）2D3特異性結合，并認為這種蛋白質是膜維生素D受體（mVDR）中的一種[16]。近年已證實，l，25-（OH）2D3可對Ca2+途徑、絲裂原活化蛋白激酶（MAPKs）途徑、蛋白激酶C等施以作用，由此釋放非基因組機制，現今認為甾體激素的非基因效應對各類免疫細胞的初始階段施以作用，后研究證明核受體參與的基因組效應中釋放調控與輔助效能。

圍繞AITD發病方面VDR的作用機制展開了大量研究，此類受體表達場所為淋巴細胞、抗原提呈細胞、巨噬細胞，當VDR為陽性時，會活化先天免疫系統，同時會抑制獲得性免疫反應。VDR介導1，25-（OH）2D3釋放同免疫性疾病有關的生物學效應作用機制為在分子層面對INF-γ、IL-2以及GM-CSF（粒-巨噬細胞集落刺激因子）mRNA的積聚施以抑制；在細胞層面對Th細胞機能進行干擾，抑制由Th所致B細胞生成免疫球蛋白。

6 小結

在對AITD進行治療方面，維生素D發揮著積極作用，然而維生素D對AITD的防治作用機制依然未達成共識。其次，需要未來長期隨機對照試驗，以確定低維生素D是否增加AITD發病風險，并對維生素D作為自身免疫性甲狀腺腺疾病的治療措施的有效性及安全性進行深入細致的研究。