肺癌患者術(shù)后發(fā)生靜脈血栓栓塞癥的危險(xiǎn)因素及防治

張?jiān)吹铝?張力為 李德生 孫清超 伊力亞爾·夏合丁

新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院胸外科，新疆烏魯木齊830011

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）是腫瘤患者常見并發(fā)癥之一，其已成為腫瘤患者第二大死亡原因[1]。2018年國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)報(bào)告，肺癌在發(fā)病、病死率上均位列首位[2]。外科手術(shù)目前是治療肺癌的首選方案[3]。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，術(shù)后感染等其他圍手術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生率明顯減少，但肺癌患者術(shù)后VTE的發(fā)生率卻逐漸增高[4]。有研究證實(shí)肺癌患者體內(nèi)止血分子標(biāo)志物與非肺癌患者之間存在差異，提示肺癌與VTE之間存在關(guān)聯(lián)[5]。VTE是一種常見疾病且易復(fù)發(fā)，通常伴隨著低生存率和高醫(yī)療費(fèi)用的問題[6]。研究表明從2007年至2016年，我國(guó)患者因VTE住院治療的患者比例明顯提高[7]。VTE是肺癌患者術(shù)后常見的并發(fā)癥，肺癌并發(fā)VTE的患者預(yù)后相較于其他無VTE并發(fā)癥的患者普遍較差[8]。因此，肺癌患者合并VTE的預(yù)防及診療極為重要，本研究即從肺癌患者合并VTE的危險(xiǎn)因素及現(xiàn)有防治措施等方面做一綜述。

1 肺癌發(fā)病危險(xiǎn)因素

現(xiàn)在公認(rèn)的肺癌危險(xiǎn)因素包括吸煙、環(huán)境因素、其他呼吸系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌激素影響及遺傳因素等[9]。吸煙是廣泛公認(rèn)的肺癌獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]，不同程度的吸煙史可見于絕大多數(shù)的肺癌患者。除了患者本身的吸煙史，二手煙暴露也被證明可導(dǎo)致肺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[11]，但仍有25%的肺癌患者與吸煙無關(guān)[12]，這就表明仍有其他因素參與了肺癌的發(fā)生。而肺癌和慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmoriary disease，COPD）作為全球發(fā)病率、病死率較高的疾病，COPD也是肺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，尤其對(duì)鱗狀細(xì)胞癌有較高的致病風(fēng)險(xiǎn)[13]。環(huán)境因素包括職業(yè)暴露、城市環(huán)境污染等多方面因素[14]，其即可獨(dú)立發(fā)揮作用，也可與吸煙共同影響肺癌的發(fā)生[15]，目前內(nèi)分泌系統(tǒng)對(duì)肺癌影響的研究更加注重于靶向治療方面，有研究證實(shí)雌激素在肺癌的發(fā)展中有促進(jìn)作用[16]。隨著基因研究水平的發(fā)展，全基因組關(guān)聯(lián)研究報(bào)告了45個(gè)肺癌易感基因組，并就組織學(xué)亞型、吸煙狀況、性別等方面將遺傳風(fēng)險(xiǎn)基因組細(xì)分為更均勻的肺癌患者亞組[17]。

2 國(guó)內(nèi)外對(duì)VTE的關(guān)注

隨著對(duì)預(yù)防肺癌患者VTE發(fā)生關(guān)注度的增高，國(guó)內(nèi)外對(duì)于兩者關(guān)系的研究報(bào)道也越來越多[18-19]。2018年李輝等專家共同發(fā)表了《胸部惡性腫瘤圍術(shù)期靜脈血栓栓塞癥預(yù)防中國(guó)專家共識(shí)（2018版）》（簡(jiǎn)稱《18版共識(shí)》）[20]，2020年上海肺科醫(yī)院胸外科ICU指出目前在臨床使用較多的Caprini量表及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估適用于胸外科術(shù)后患者，據(jù)此指導(dǎo)的藥物性抗凝能夠有效預(yù)防肺栓塞的發(fā)生，且不增加術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)[21]。但仍有學(xué)者對(duì)腫瘤患者VTE是否需要進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療有所爭(zhēng)議[22]。所以我國(guó)今后不僅應(yīng)規(guī)范使用抗凝藥以達(dá)到預(yù)防血栓發(fā)生的目的，還需要科研人員進(jìn)一步對(duì)肺癌及其他腫瘤患者圍手術(shù)期VTE發(fā)生的預(yù)防及治療進(jìn)行研究，爭(zhēng)取將治療益處最大化、風(fēng)險(xiǎn)最低化。目前國(guó)內(nèi)對(duì)外科如何預(yù)防術(shù)后患者VTE發(fā)生的探討較少，而肺癌患者術(shù)后VTE的相關(guān)研究更少，因此針對(duì)肺癌患者術(shù)后VTE預(yù)防及診治的相關(guān)研究顯得尤為重要。

3 VTE的分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)

國(guó)內(nèi)外目前對(duì)VTE的分類基本達(dá)成一致，包括深靜脈血栓（deep venous thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE）[23]。DVT 是因血液在深靜脈內(nèi)不正常凝結(jié)引起的靜脈回流障礙性疾病，好發(fā)于下肢，尤其多見于大手術(shù)或嚴(yán)重創(chuàng)傷后、長(zhǎng)期臥床、肢體制動(dòng)以及腫瘤患者[24]，且大手術(shù)后的患者更容易并發(fā)VTE[25]。PE是以各種栓子阻塞肺動(dòng)脈及其分支為發(fā)病原因的一組疾病或臨床綜合征的總稱，包含肺血栓栓塞癥、羊水栓塞、空氣栓塞等，其中以肺血栓栓塞癥最為常見[26]。早期研究顯示大面積PE是肺切除術(shù)后的致命并發(fā)癥[27]，但隨著相關(guān)研究的增多、醫(yī)療水平的提高，PE已不再是過去所說的少見疾病[28]，但其仍然具有很高的致殘率和病死率[29]。

4 肺癌患者發(fā)生VTE的危險(xiǎn)因素

肺癌患者并發(fā)VTE的機(jī)制極復(fù)雜，其危險(xiǎn)因素可分為三類：患者相關(guān)性因素、腫瘤相關(guān)性因素、治療相關(guān)性因素[30]。實(shí)際上VTE是一種中老年性疾病，在青春期晚期之前較為少見[6]，且男性癌癥患者并發(fā)VTE的風(fēng)險(xiǎn)低于女性[31]。研究表明患有糖尿病、高血壓病、心力衰竭、置有中心靜脈導(dǎo)管、D-二聚體≥1.05 mg/L的患者，其VTE發(fā)生概率與正常患者相比有明顯差異性[18]。而校正年齡和性別的影響后，人均水平上對(duì)血栓形成的易感性變化有61%可歸因于遺傳因素[32]。遺傳因素是否能直接導(dǎo)致VTE的發(fā)生尚不明確，但環(huán)境因素卻可以通過多種方式產(chǎn)生影響[33]。而VTE在胰腺癌、腦癌和肺癌患者中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最高[34]。肺、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)的惡性腫瘤是并發(fā)VTE的高危腫瘤，且肺癌及消化系統(tǒng)腫瘤合并VTE的預(yù)后較泌尿系統(tǒng)腫瘤更差[35]。作為目前發(fā)病率最高的癌癥，肺癌主要的治療手段仍是手術(shù)治療。《18版共識(shí)》[20]中明確說明，圍手術(shù)期相關(guān)VTE事件在術(shù)后30 d內(nèi)高發(fā)，其中致死性與癥狀性PE常出現(xiàn)于患者術(shù)后首次下床活動(dòng)時(shí)。化療是除手術(shù)外最常用的治療方式，研究表明患者化療期間VTE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加了一倍，在停止化療后風(fēng)險(xiǎn)下降，化療結(jié)束后2個(gè)月的風(fēng)險(xiǎn)與基線相似[36]。此外，有些病重患者因化療或營(yíng)養(yǎng)支持需要，必須經(jīng)常接受外周中心靜脈置管（PICC）[37]，或因病情需要使用其他新型小分子激酶抑制劑，其VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也普遍增高[38]。由此可見，無論是何種治療方式，對(duì)于肺癌患者來說，都會(huì)不同程度的增加VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，其中手術(shù)治療因需要對(duì)圍手術(shù)期肺癌患者進(jìn)行制動(dòng)等因素，其風(fēng)險(xiǎn)更大。

5 肺癌患者VTE的預(yù)防措施

目前得到公認(rèn)的預(yù)防措施包括患者術(shù)前風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估以及基礎(chǔ)、機(jī)械和藥物預(yù)防。對(duì)肺癌患者VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估有很多方式，目前公認(rèn)較好的有Caprini和Rogers評(píng)估量表[20]，兩種模型聯(lián)合使用的準(zhǔn)確度高于單獨(dú)使用其中一種[39]，但國(guó)內(nèi)由于Rogers量表較為復(fù)雜，難以應(yīng)用在臨床中，所以目前Caprini評(píng)分量表在各大醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用較為廣泛。基礎(chǔ)預(yù)防包含項(xiàng)目眾多，如醫(yī)護(hù)工作聯(lián)動(dòng)、患者的健康教育、了解患者既往病史等。VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)定期在癌癥患者中實(shí)施，專業(yè)人員應(yīng)向患者宣傳有關(guān)VTE的體征和癥狀[40]。機(jī)械預(yù)防措施方面，我國(guó)主要采取分級(jí)加壓彈力襪、間歇充氣加壓泵和足底靜脈泵，其施行率在我國(guó)于術(shù)后患者中逐漸升高[41]。藥物預(yù)防應(yīng)聯(lián)合其他專科醫(yī)師，如心臟內(nèi)科、內(nèi)分泌科等，對(duì)患者的基礎(chǔ)疾病進(jìn)行藥物治療，減少其他基礎(chǔ)疾病作為危險(xiǎn)因素導(dǎo)致術(shù)后VTE發(fā)生的可能。對(duì)因急性內(nèi)科疾病住院的惡性腫瘤患者和接受大手術(shù)的患者推薦使用皮下低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）預(yù) 防 血栓[42]。《美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)院循證臨床實(shí)踐指南（第9版）》建議[43]：①VTE中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分且不伴有出血風(fēng)險(xiǎn)的胸外科患者，采用低劑量普通肝素（low dose unfractionated heparin，LDUH）、LMWH或機(jī)械預(yù)防措施；②VTE高風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分且不伴有出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，應(yīng)用LDUH、LMWH，并建議機(jī)械預(yù)防與藥物預(yù)防措施聯(lián)合使用；③有重大出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，機(jī)械預(yù)防最好采用間斷性肺壓縮（intermittent pneumatic compression，IPC），直到患者治療后再次評(píng)估時(shí)，其出血風(fēng)險(xiǎn)顯著降低并可以開始藥物預(yù)防為止。我國(guó)有研究表明LMWH能安全、有效地降低晚期癌癥患者的D-二聚體水平、減少其VTE的發(fā)生率。由此可見，對(duì)于VTE中高風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分且不伴有出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，首選的預(yù)防性措施還是藥物預(yù)防。一直以來，長(zhǎng)期使用LMWH是治療惡性腫瘤患者VTE的標(biāo)準(zhǔn)治療方式，但目前有研究表明直接口服抗凝藥（DOAC）更能降低VTE在癌癥患者中的發(fā)生率[20]。所以究竟LMWH及DOAC對(duì)于肺癌患者術(shù)后發(fā)生VTE的預(yù)防及治療效果如何，值得進(jìn)一步探究。

綜上所述，肺癌患者術(shù)后發(fā)生VTE的問題正逐漸被廣大醫(yī)務(wù)工作者關(guān)注，無論是為了提高患者生存率、降低醫(yī)療費(fèi)用，還是為了加速患者康復(fù)，VTE這種肺癌手術(shù)后的肺外并發(fā)癥都應(yīng)該引起廣泛重視。尤其是在外科醫(yī)師手術(shù)操作水平提高、肺內(nèi)并發(fā)癥逐漸減少的情況下，預(yù)防及降低肺外并發(fā)癥就顯得更加重要。