血管性癡呆和2型糖尿病關系的研究進展

黃麗琴綜述， 張兆輝審校

血管性癡呆(vascular dementia,VaD)是影響老年人的常見認知障礙性疾病，其認知障礙主要歸因于腦血管病變。2型糖尿病(diabetes mellitus type 2,T2DM)是最常見的代謝相關疾病之一，是腦血管病的危險因素。VaD的發生機制目前仍不清楚，但是大量研究數據表明，T2DM與VaD之間存在明顯的流行病學相關性。本文將從VaD和T2DM的概理和相關病理、T2DM導致VaD發生的可能機制和防治策略幾個方面進行討論，闡述兩者之間的關系。

1 血管性癡呆的病理生理

癡呆癥是一種語言、記憶和執行功能受損的疾病，至少20%的癡呆病例是由VaD引起的[1]。VaD是由腦血管疾病導致的缺血、低灌注或出血性腦損傷導致維持正常細胞功能所需的能量供應減少而導致或促成的癡呆狀態[2]。VaD的發病機制通常與基底神經節和半球白質的大腦皮質下區域的廣泛血管病變有關，損傷將影響丘腦-皮質、紋狀體-額葉下、皮質-皮質下、邊緣系統這些與認知、記憶和行為相關的神經網絡[3]。

散發的VaD主要的病理類型包括多發性梗死性腦病、小血管和戰略性梗死性癡呆、皮質下動脈硬化性白質腦病、皮質-皮質下混合型、缺血后腦病和混合腦血管病變[3]，臨床癥狀主要表現為認知障礙，還包含行為癥狀、運動異常和自主功能障礙等[4]。與VaD相關的危險因素有很多，如高血壓、吸煙、房顫、高同型半胱氨酸血癥以及包括胰島素抵抗(insulin resistance,IR)、高血壓和高脂血癥的代謝綜合征[1,5]。

2 2型糖尿病對神經系統損害的相關病理生理

T2DM相關神經系統并發癥包括周圍神經和自主神經病變、腦血管卒中、癲癇、認知功能障礙和抑郁[6]。神經功能受損主要與急性和慢性高血糖、IR、高胰島素血癥、糖尿病酮癥酸中毒和低血糖事件有關[7,8]。

T2DM會降低血腦屏障處的胰島素受體敏感性，使進入大腦中的胰島素減少，這將對腦功能產生慢性進行性損害，最終導致與認知相關的頂葉、顳葉和額葉區域的局部皮質以及與飲食相關的下丘腦區域代謝及功能異常[7,9～11]。

高血糖誘導腦損傷的機制很復雜，包括血管疾病、氧化應激、神經炎癥、線粒體功能障礙、細胞凋亡、神經營養因子減少、神經遞質的變化、大腦的損傷修復障礙、大腦類淋巴系統的損傷、淀粉樣蛋白的積累和神經退行性改變等[6]。高血糖可以產生過量乳酸，這不僅會抑制線粒體呼吸，加劇腦組織酸中毒，還會引起血管源性腦水腫，損害側支血流量，促進血液高凝狀態，損害大腦的自我調節功能[12]。

糖尿病酮癥酸中毒和低血糖都屬于急性血糖波動事件，此類事件發生時，不僅會影響神經元和星形膠質細胞的能量代謝，使細胞發生氧化應激損傷而導致神經炎癥和腦損傷，還會抑制不同腦區神經元細胞的增殖，影響大腦的損傷修復過程[6]。此外，老年T2DM患者的嚴重低血糖發作史會增加癡呆風險[10,13]，但具體機制尚不清楚。

3 2型糖尿病與血管性癡呆

研究認為，T2DM患者認知能力下降的基礎是血管機制[4,8,11,14]。腦血管疾病是T2DM的并發癥中最嚴重也是發生率最高一種，其存在于20%～40%的T2DM患者中[12]。T2DM患者腦血管病變表現為動脈硬化、缺血性白質稀疏、大血管動脈粥樣硬化、腔隙性梗死、血栓栓塞性卒中、出血性卒中和動脈瘤性蛛網膜下腔梗死等[7]。

T2DM患者進展為癡呆癥的幾率為對照人群的1.5～2倍，且隨著T2DM的進展，認知能力下降的速度會加快，癡呆的風險也會顯著增加[14,15]。Kullmann S等[10]在一項中老年人的縱向研究中發現，T2DM患者在不到6 y的時間內出現了明顯的認知下降，表現在注意、執行、信息處理速度、工作記憶、言語記憶等多個領域[13,16]。

4 2型糖尿病導致血管性癡呆的可能機制

4.1 血管相關因素

4.1.1 動脈粥樣硬化和腦萎縮 數十年來，VaD被歸因為腦血管動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)和腦萎縮[1,17]。AS的病理特征是血管壁內膜增生和膽固醇沉積，最終導致動脈粥樣硬化斑塊的形成和鈣化，甚至破裂并誘發局部血栓形成[3]。大腦動脈發生AS是VaD的重要原因[18]，也是T2DM患者發生腦血管疾病的主要機制[1]。

T2DM患者存在長期高血糖和多物質代謝紊亂，這會導致活性氧(reactive oxygen species,ROS)大量產生，氧化應激水平增加，從而損害血管內皮[12]。內皮細胞受損的過程中會分泌大量的細胞因子和粘附分子，使血栓級聯反應被激活，招募T細胞、巨噬細胞和白細胞，它們遷徙到動脈內膜并進入血管壁，造成血管完整性受損，從而促成AS[8]。T2DM導致的AS多位于與認知功能相關的皮質和皮質下，認知能力受損很可能與之相關[8]。

同時，T2DM患者大多存在廣泛或局限的腦萎縮[7,13,19]。而許多大腦區域的萎縮，如前、后、中大腦動脈、角回、尾狀核、內側丘腦、杏仁核以及海馬體等都與認知功能下降有關[2]。內側顳葉和海馬萎縮伴硬化是VaD的特征，可見于55%的缺血性VaD病例[2]。

4.1.2 微梗死 Chornenkyy等[8]對11項基于剖檢的前瞻性隊列研究進行了微梗死對認知的關聯效應的評估發現，18%～40%的研究對象存在微梗死，其中4項研究發現微梗死在癡呆患者中的發生率高于非癡呆患者，表明微梗死與認知密切相關。微梗死是VaD的獨立預測因子，存在于一半以上的缺血性VaD患者[2,8]。大腦中與認知有關的區域，如海馬、丘腦內側、額葉、角回和基底神經節發生的微小梗死灶可能與嚴重的認知障礙有關[5]。同時，一項華盛頓大學的研究報告表明，同時患有T2DM和認知障礙的人比起僅有認知障礙而沒有T2DM的人大腦中存在更多的微血管梗死[11]，使我們有理由認為T2DM導致的微梗死促成了VaD的發生。

4.1.3 血腦屏障破壞 研究認為，T2DM患者血腦屏障(blood brain barrier,BBB)完整性受損與認知衰退相關[20]。BBB是存在于中樞神經系統和外周循環之間的機械和功能屏障，在維持大腦精細調節的微環境中發揮著重要作用[19～21]。而VaD患者腦脊液中血漿白蛋白升高，提示了BBB破壞，也表明VaD與BBB功能障礙與之間存在某些相關性[1,21]。所以，T2MD可能通過破壞BBB導致VaD的發生。

T2DM患者BBB破壞的機制是通過炎癥和氧化應激[4]。過氧化物可以通過激活caspase-3直接降解血腦屏障緊密連接蛋白或誘導血腦屏障內皮細胞凋亡[20]。盡管BBB功能障礙以及隨后的神經損傷、記憶喪失和癡呆之間的聯系機制尚未完全確定，但可以確定的是，BBB發生功能障礙時外周的促炎分子和神經酰胺等物質更容易進入大腦，它們可以激活應激途徑促進大腦IR和線粒體功能障礙，導致突觸丟失、神經元功能障礙和細胞死亡，同時，外滲的血漿蛋白是炎癥和自由基生成的強力激活劑，特別是纖維蛋白原的外滲可以通過與整合素(CD11b/CD18)和非整合素受體(TLRs)相互作用來激活炎癥通路和產生氧化應激，導致血管細胞、反應性星形膠質細胞和活化的小膠質細胞產生細胞因子和粘附分子，進一步加重BBB損傷[1,4,21]。我們推測BBB功能障礙可能是通過炎癥和氧化應激介導認知功能下降的。

4.1.4 腦小血管病變和腦淀粉樣血管病 腦小血管疾病(cerebrovascular disease,CSVD)與T2DM存在因果關系，其能預測老年T2DM患者的認知功能下降[13,22]。CSVD也是導致癡呆最常見的血管性因素和造成VaD的主要原因[22,23]。CSVD可導致腔隙性梗死、微梗死、腦內大葉性出血、基底節區深部出血和微出血，小血管深穿支引起的出血，也被認為是由CSVD引起的[3,22]。

CSVD通過釋放單核細胞趨化蛋白(monocyte chemoattractant protein,MCP)-1、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α、白介素(interleukin，IL)-1β、IL-6、IL-8、蛋白酶凝血酶、αVβ3和αVβ5整合素等毒性因子，不僅能直接損傷神經元，還能造成大腦微血管的病理活動激活和內皮細胞的功能失調，導致神經元損傷和死亡[19]。

CSVD患者常伴有腦淀粉樣血管病(cerebral amyloid vascular disease,CAA)[5]。CAA與整體認知、知覺速度、情景記憶和語義記憶的下降速率增快有關，伴有CAA的癡呆患者常表現智力下降、信息處理能力下降、運動功能缺失或其他神經精神癥狀[2,5,18,24]。相當一部分VaD患者以嚴重的CAA相關的大腦皮質微梗死為主要的病理特征[2]。CAA導致認知能力下降可能與腦白質損害和皮質下腔隙性腦梗死以及隨之而來的腦功能和結構網絡完整性的喪失有關[5,18]。

4.1.5 腦白質病變 腦白質病變(white matter lesions,WML)是腦血管疾病的替代標記物之一，也是VaD的病理標志，其存在于幾乎所有的VaD亞型中[2,11,25]。認知功能障礙和執行功能受損主要與腦深部廣泛的WML相關[1,23]。Tamura等[26]在一組老年糖尿病患者的研究中發現，血糖變化與WML的進展有關，而WML與糖尿病患者認知能力下降有顯著的相關關系，表明T2DM可以加速WML的進展從而促成VaD的發生[1]。

WML相關認知障礙主要表現為運動速度下降和執行功能障礙，WML體積大小和位置與認知功能障礙的程度和時間演變有關聯[1,17]。盡管機制尚不清楚，但一項使用白質纖維束造影和靜息狀態磁共振成像的研究表明WML與神經網絡失聯和神經傳導速度降低有關，而神經傳導速度下降是VaD的典型特征[17]。于是，我們推測WML導致VaD的機制與神經傳導速度減慢相關。

4.1.6 大腦全面低灌注 T2DM患者的大腦中存在區域性腦灌注不足和血管反應，而有研究認為大腦全面低灌注是引起VaD的主要原因之一[5,19]。大腦血供對大腦結構和功能的完整性至關重要，灌注不足會導致腦氧和營養物質缺乏，突觸功能障礙和神經元變性或丟失，灰質和白質萎縮，最終影響認知功能[1,18,19]。

4.2 神經化學基礎

4.2.1 氧化應激和炎癥 VaD患者腦內常存在應激和神經炎癥，它們是腦血管功能障礙的關鍵促進因素，對VaD的發病具有重要意義[2,8,9,27]。

Singh-Manoux等[8]檢測了5217人的IL-6和C型反應性蛋白水平，發現中年時IL-6升高可以預測隨后的認知能力下降；病理研究顯示與VaD相關的受損白質中前列腺素和炎癥標記物、額葉中MCP-1和IL-6的濃度顯著升高[1,27]，表明炎癥水平與VaD密切相關。有研究發現T2DM狀態下大腦中炎癥標志物如IL-1β、IL-6、TNF -α和NF-κB的水平升高[4]，它們是T2DM發展的強預測因子[28]，不僅可以促進外周IR，增加T2DM的嚴重程度，還可以通過觸發局部血栓性血管事件導致腦梗死或損害神經胰島素信號傳導損傷認知功能[4,8]。顯然，T2DM中炎癥損傷因素參與了VaD的形成。

除了炎癥因子水平升高外，T2DM患者大腦中ROS生成也增加[9,15]。大腦是高需氧性的，而大腦谷胱甘肽水平和過氧化氫酶水平極低，因此大腦的抗氧化防御能力相對較低，容易受到氧化應激的影響[6]。當ROS的水平升高到超過機體抗氧化能力時，氧化應激可以導致T2DM患者大腦神經元凋亡、神經炎癥和隨后的神經退行性變以及進行性認知退化[6]。

4.2.2 其他分子化學機制 此外，研究發現，LDL/HDL比值與認知障礙呈正相關，膽固醇水平控制不佳的T2DM患者的注意力和執行功能受損[6]；T2DM患者存在下丘腦-垂體軸失調和高水平的皮質醇，高水平的皮質醇可能通過損害微血管和海馬導致認知功能障礙[29]。因此，T2DM患者皮質醇水平升高和脂代謝紊亂均可能是VaD的原因。

5 相應的防治策略

5.1 抗糖尿病治療 避免血糖波動可能是預防T2DM患者進一步發展為認知功能損害的關鍵策略，因此，抗糖尿病藥物被認為是治療T2DM相關認知障礙的潛在藥物[26,27]。

盡管目前還沒有足夠的證據表明以胰島素為基礎的治療可以防止認知能力下降，但胰島素對大腦葡萄糖代謝產生的積極影響是肯定的。胰島素治療是T2DM的常用治療方法，除降血糖作用外，大量研究發現胰島素還具有抗炎作用[12,30]。例如，Esmaeili等[27]發現經鼻胰島素制劑可通過降低炎癥標志物TNF-α的水平，顯著減少鏈脲佐菌素誘導的大鼠T2DM模型的神經炎癥。另有研究認為經鼻胰島素治療可以通過減少海馬區的炎癥因子來改善T2DM患者的認知[16,30]。

除了直接補充胰島素外，目前有兩種基于促胰島素的治療方法：二肽酰肽-4(dipeptidyl peptide-4,DPP-Ⅳ)酶抑制劑和胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)受體激動劑[31]，它們也可能對大腦產生直接或間接的有益影響[31]。DPP-IV抑制劑被證明可以減輕炎癥和改善內皮細胞功能[32]； GLP-1受體激動劑能通過增強細胞活力刺激一系列生長因子相關的保護作用來降低細胞凋亡率，它被證明在糖尿病動物模型中具有神經保護作用[31]；GLP-1受體激動劑和DPP-Ⅳ抑制劑還可以通過調節突觸的可塑性提高學習和記憶能力，并對長時程增強和糖尿病引起的認知障礙產生有益影響[31,33]。

此外，有研究發現口服降糖藥如二甲雙胍和格列苯脲等可降低炎癥因子的水平、改善IR，從而降低腦血管性疾病的發生率并減輕患VaD的風險[11,13,27]。盡管如此，也有學者對此持不同的意見，Groeneveld等[31]、Zilliox等[16]發現T2DM患者強化血糖控制后認知功能并沒有改善，認知能力下降的速率也沒有減慢。因此，需要進一步研究證明抗糖尿病治療對認知改善的有效性。

5.2 保護血腦屏障、抗炎和抗氧化應激治療 前文中已經提到，T2DM中BBB完整性受損是認知衰退和潛在癡呆的早期和關鍵事件，而BBB功能障礙的主要機制是炎癥和氧化應激，因此以BBB為靶點的抗炎和抗氧化應激治療可能是治療T2DM相關性VaD的一種新方法[2,8,20,27]。

有學者發現在動物模型中使用抗氧化劑和抗炎藥物如芝麻酚、姜黃素和維生素E能夠顯著減少炎癥標記物水平，逆轉脂質過氧化作用，使谷胱甘肽水平正常化，從而改善鏈脲佐菌素大鼠學習和記憶能力[16]；另有研究發現，在飲食誘導的炎癥模型中選擇α-硫代酸和大蒜提取物等抗炎營養制劑能夠有效防止BBB過度滲透，減輕神經炎癥[20]；此外，Brook等[20]在飲食誘導的炎癥和IR模型中發現，降脂藥物普羅布考和阿托伐他汀可以不依賴于它們的降脂作用而顯著抑制BBB內皮細胞處的神經血管炎癥，明顯減輕BBB的破壞。這些證據共同表明，基于BBB的血管集中抗炎治療可能是預防T2DM患者BBB功能障礙和認知功能下降的關鍵策略。

5.3 其他藥物和物質治療 除了上述提到的藥物外，一些藥物和物質在治療糖尿病引起的腦損傷方面顯示出了良好的潛力。它們包括：抗凋亡藥、神經營養因子、乙酰膽堿酯酶抑制劑、線粒體功能調節劑和細胞治療等[6]。其他治療方法，如細胞治療方法中的骨髓基質細胞(bone marrow stromal cells,BMSCs)治療，可促進腦卒中后細胞再生和功能恢復，也可能成為治療T2DM相關認知能力障礙的潛在治療方式[6]。

5.4 良好的生活習慣和運動鍛煉 迄今為止，尚未發現可以治愈或逆轉臨床癡呆的藥物。通過非醫學手段預防T2DM的進展以及T2DM血管并發癥的發生可能是改善T2DM相關認知障礙和降低T2DM相關癡呆發病率的有效方法[1,4]。

目前被證明有效的預防措施包括戒煙、限酒、避免高糖高脂飲食等良好的生活習慣。良好的生活習慣不僅可以通過增加胰島素受體敏感性和糾正高胰島素血癥來控制T2DM的進展[12]，還能控制高血壓、高膽固醇血癥等血管危險因素，降低T2DM患者發生腦卒中的風險[6]。有研究明確表明長期堅持地中海飲食方式可以降低VaD、AD和一般癡呆癥的發病風險[18]。

運動訓練對預防和治療T2DM相關的代謝變化和血管并發癥具有保護作用[4]。在一項由T2DM、糖耐量受損和空腹血糖受損患者組成的研究中，與對照組相比，經過6個月有氧干預后的實驗對象執行功能有所改善[16]。鍛煉可以降低血糖水平、改善IR和顯著降低糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbAlc)水平[4,10,29]。T2DM并發癥的發病率與HbAlc直接相關,因此減少HbAlc也就減少了血管并發癥的發生率[4]。同時，鍛煉還有助于突觸形成、神經形成和血管健康，對于降低認知障礙風險和改善在執行功能方面的認知能力均有作用[11,18]。綜合以上，對于那些患認知障礙風險較高的T2DM患者，應該強調把定期體育鍛煉作為他們預防計劃的一部分。

6 結 論

T2DM和VaD在全球范圍內廣泛流行。據流行病學統計，全世界約有720萬人患有VaD，預計到2030年這一數字將達到1320萬人，到2050年將達到2300萬人[18]。同時，全球現有T2DM患者超過3億人[14]，預計到2040年這一數字將超過5.7億[16]。T2DM一直以來都被認為是VaD的危險因素，兩種疾病逐年遞增的發生率和致殘率給人類帶來了巨大的經濟和健康負擔。介導這一關系的確切機制尚不清楚，研究認為T2DM主要通過損害血管導致認知障礙，包括導致動脈粥樣硬化、腦萎縮、血腦屏障破壞、腦小血管病變、微小梗死、腦白質變性、慢性腦灌注不足等，也可能是通過引發炎癥、氧化應激等神經化學改變而誘發VaD。鑒于T2DM和VaD對人類造成的巨大危害，針對T2DM和其導致的認知障礙的干預策略應當從多方面入手，但目前各種干預措施確切的療效及相關作用機制都有待進一步研究。