腦小血管病的分類及其現狀的研究進展

何 鑫， 趙繼巍， 曹靖瑋， 劉卿卿， 李 果綜述， 趙敬堃審校

腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)是指由腦小動脈、穿通小動脈、毛細血管及小靜脈受損所導致的一系列臨床、影像、病理綜合征。CSVD的危險因素包括年齡、吸煙、酗酒、高血壓、糖尿病、高同型半胱氨酸血癥、腦低灌注、高膽固醇血癥、TIA或卒中史、阻塞性呼吸睡眠暫停綜合征等。其分類方法眾多，可以根據臨床表現、影像學標志、病理生理機制及病因學等方面來進行分類。目前診斷主要依賴于影像學表現。其治療借鑒了其他原因所致的缺血性卒中的治療方法，包括對危險因素的控制、抗血小板、調脂治療等。本文主要從CSVD的臨床表現、發病機制、分類及其研究新進展等方面進行闡述，以期對今后的臨床工作有所幫助。

1 CSVD的臨床表現及發病機制

CSVD的臨床表現各異，可以為無癥狀性的影像學標志物，也可以為各種神經心理改變，如卒中樣起病、認知功能障礙、精神行為異常、步態異常和尿失禁等。研究顯示，50歲～90歲以上的人群中，受到CSVD影響的比例可達5%～100%，但沒有顯著的性別差異，也沒有種族和地域差異[1]。

關于CSVD的發病機制尚不清楚。目前大多數研究認為其病理生理機制可能與慢性缺血或低灌注、血腦屏障(blood-brain barrier，BBB)受損、內皮功能障礙以及炎癥等過程有關[2]。血管內皮細胞功能障礙表現為血管收縮功能調節受損，并且有向凝血、炎癥和增殖發展的趨勢，最終導致血管管腔狹窄[3]。除了內皮細胞功能的喪失，CSVD潛在的血管改變可能還包括激活炎癥級聯反應，從而造成神經血管單位(NVU)功能障礙[4]。NVU是在2001年美國國家神經疾病和卒中研究所(National Institute of Neuroic Disorders and Stroke)的卒中進展回顧小組會議上提出來的，由神經元、星形膠質細胞、內皮細胞、周細胞和血管平滑肌細胞組成。主流觀點認為NVU的基本功能包括通過BBB調節病原體和某些物質從血液進入腦實質；耦合神經電活動與腦血流量(CBF)，增加氧氣和營養物質的輸送；清除對正常細胞功能構成威脅的代謝產物(包括蛋白質和熱量)[1]。NVU之間的動態平衡對維持中樞神經系統(CNS)的正常生理功能具有重要意義[5]。

2 CSVD的分類

2.1 根據影像學分類 由于臨床癥狀較輕或病死率低于普通卒中，CSVD的發病常常被忽視，尤其是在早期，因此神經影像已成為診斷CSVD和無癥狀性神經血管疾病的重要工具[6]。2013年國際血管改變神經影像標準報告小組(Standards for Reporting Vascular Changes on Neuroimaging，STRIVE)制定了CSVD的國際影像標準，將CSVD的神經影像標志分為近期皮質下小梗死(Recent Small Subcortical Infarct，RSSI)、推測血管起源的白質高信號(White Matter Hyperintensities,WMH)、推測血管起源的腔隙(Lacunes)、血管周圍間隙(Perivascular Spaces,PVS)、腦微出血(Cerebral Microbleeds,CMBs)和腦萎縮(Cerebral Atrophy)。

2.1.1 近期皮質下小梗死 近期皮質下小梗死(RSSI)，又被稱為“腔隙性腦梗死(LI)”或“腔隙性卒中(LS)”，約占所有缺血性卒中的25%。在中國患病率可能更高，占比達到38%～46%。RSSI在臨床上定義為發生在白質、基底節、腦干等部位、直徑小于15 mm(也有人認為是20 mm)并伴有腔隙綜合征的小梗死灶[7]。RSSI在DWI、T2加權和FLAIR上表現為高信號，在表觀擴散系數圖、T1上表現為低信號。值得注意的是，DWI陰性的患者并不能排除診斷，反之臨床上“無癥狀”的患者DWI可能表現為陽性。此外,在TCD中，搏動指數(PI)是反映腦血管遠端阻力的參數之一，與梗死體積有關，被認為是CSVD的替代標志物，另一個參數是動態腦自動調節。

RSSI發生在單個深穿通小動脈的供血區域。有研究表明，腦分支動脈粥樣硬化、動脈-動脈栓塞、來源于心臟或頸動脈的栓子可能是造成RSSI的原因。頸動脈虹吸部鈣化與無癥狀性RSSI之間存在聯系[8]。一項薈萃分析顯示，與其他卒中亞型或健康對照組相比，RSSI患者的凝血/纖溶、內皮功能障礙以及炎癥標記物均發生了改變，提示這3條途徑可能與RSSI的發病機制有關[3]。BBB的破壞在其病理生理中也起著重要作用。一項縱向研究認為，BBB滲漏預示著RSSI患者的復發性卒中、WMH進展以及認知功能減退[9]。根據梗死的部位，Sebastian Eppinger等人[10]發現梗死位于基底節或半卵圓中心的前循環RSSI患者中高血壓病十分常見，位于橋腦或丘腦的后循環RSSI患者中糖尿病更為常見。前循環RSSI患者伴有CSVD的影像學特征如WMH 2級/3級、腔隙和微出血的發生率明顯更高，可能與前、后循環的胚胎學起源不同有關。研究顯示，單發性小卒中并不總是一種良性病變，因為高達25%的患者在5 y內發生了二次卒中[7]。

2.1.2 推測血管起源的白質高信號 白質損傷最早是在CT上被觀察到的，Hachinski等人將其命名為白質疏松，后來由于其在MRI的T2加權序列上表現為高信號，故被稱為白質高信號(WMH)[11]。臨床上常用Fazekes量表來評估T2加權、FLAIR序列上的WMH。該量表的嚴重程度分為0～3級，其中2級和3級與缺血性卒中90 d及1 y后的殘疾相關[12]。Marvin petersen等人[13]提出了一個衡量CSVD嚴重程度的標記物，用來捕捉腦白質微結構的損害，稱為“骨架化平均彌散率峰值寬度”(peak-width of skeletonised mean diffusivity，PSMD)，從而替代傳統的衡量指標-WMH體積。與其他常見的CSVD標記物相比，PSMD具有優越的量化能力及可計算性。

WMH的形成是多因素的。低腦血流量、靜脈病變和血腦屏障損害在WMH的發生發展中起著重要作用，并相互影響，但其中哪一個才是關鍵的初始因素尚不明確[14]。研究發現，WMH可能是由供應白質的小動脈發生動脈粥樣硬化，導致白質缺血而產生的。此外，毛細血管床的損害及靜脈膠原病也參與了WMH的形成[6]。脫髓鞘、少突膠質細胞丟失和軸突損傷是WMH常見的病理改變。

WMH是步態障礙最重要的預測指標。CSVD典型的步態障礙應與血管性帕金森綜合征的步態相鑒別。它們的特征都是運動遲緩和步幅較短，但血管性帕金森綜合征是一種較帕金森病起病晚、病程短的突發性運動障礙，臨床癥狀包括下肢帕金森綜合征(雙下肢運動遲緩和僵硬)、尿失禁、錐體束征、冰凍步態、姿勢不穩、跌倒、癡呆、無震顫和對左旋多巴反應不良等。在影像學上表現為較大體積的WMH和多發性腔隙[1]。WMH還與認知功能下降有關，主要集中在注意力和執行功能方面。有研究表明，臨床上可以觀察到影像學上表現為白質高信號，但認知和步態仍然正常的患者，提示WMH與步態和認知功能可能沒有直接關聯[15]。Iain D.Croall等人[9]在應用DTI評價CSVD腦白質微結構的多中心研究中發現：與大多數單中心研究的文獻一致，嚴重的癥狀性CSVD患者的WMH與認知之間的關聯很弱或不存在。

2.1.3 推測血管起源的腔隙 腔隙(Lacunes)被認為繼發于皮質下小梗死，通常指直徑為3～15 mm的充滿液體的膠質空洞。有學者認為，腔隙并非單一由LS造成，其形成可能包含了多種對大腦有害的因素，如小出血、梗死、微栓塞、淀粉樣血管病或動脈炎等[16]。雖然很多時候腔隙都是無癥狀的，但當它們大量存在時，便與癡呆、認知功能減退、步態障礙及卒中風險增加有關[14]。研究指出，腔隙的存在與白質病變的嚴重程度以及基底節區和半卵中心的PVS擴大之間存在顯著相關性[17]。高達20%的無癥狀老年人可以在MRI上發現腔隙的存在，這些老年人今后發生卒中和癡呆的風險將增加一倍以上[18]。

2.1.4 血管周圍間隙 又稱Virchow-Robin間隙，在T2加權序列上表現為高信號，FLAIR上表現為低信號，周圍有高信號的邊緣圍繞。如果其走行垂直于血管，則表現為直徑<3 mm的圓形；如果與血管平行，則表現為線形。這些間隙包裹著腦小穿通動脈、小靜脈，其內充滿腦脊液，是引流代謝廢物和腦間質液的重要管道。

PVS多見于基底節區和半卵圓中心，也可見于腦干。通常認為3 mm是區分PVS和腔隙的分界點，但偶爾PVS可能比腔隙更大，甚至引起占位效應[14]。PVS與認知損害無關，但腔隙卻是預測未來認知功能減退的重要指標，這足以說明區分腔隙和PVS的重要性[19]。Wanxin Jie等人[20]在一項PVS與認知功能關系的Meta分析中提出，PVS以前被認為與血管性認知障礙關系最為密切，是CSVD的標志之一，但現在它可能只是認知障礙的一種信號，而非某種特異指標。另根據部位不同，基底節(BG)和半卵圓中心(CSO)的PVS可能有不同的發病機制，即BG-PVS與認知功能障礙有關，反之CSO-PVS與認知功能障礙無關[21]。BG-PVS還與卒中患者的殘疾、復發以及無卒中人群的抑郁、睡眠障礙、運動障礙有關，與進行性單純性皮質下梗死獨立相關，因此，基底節的PVS比其他CSVD的神經影像標志物更能預測神經功能的惡化[7]。

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2.1.5 腦微出血 CMBs在T2和磁敏感加權序列上被認為是小而圓的均質性低信號病灶。SWI是評估CMBs的首選方法。CMBs是一塊局灶性的含鐵血黃素沉積的區域，表明之前有血液從受損的小血管中滲出[1]。其病理改變可能包括陳舊性血腫、罕見的血管假性鈣化、微動脈瘤和夾層血管擴張[14]。根據分布部位，CMBs可分為腦葉微出血和腦深部微出血，兩者的發病機制不同。位于深部白質的CMBs與高血壓性血管病變有關，而位于腦葉的CMBs可能與腦淀粉樣血管病變有關[22]。CMBs主要分布在丘腦、基底節、內囊、外囊、胼胝體、深部白質以及額顳葉。有研究表明，CMBs作為卒中復發和死亡率的預測指標具有重要的臨床意義，它的出現與卒中風險增加兩倍有關[23]。

2.1.6 腦萎縮 腦萎縮的特征性表現為腦總容量對稱性或非對稱性的減少、腦室體積增大、溝回加深、灰質或白質體積減少。腦萎縮在老年人中常與WMH并存，并與認知功能減退和癡呆密切相關。一些研究認為，WMH會加速腦萎縮[6]。

長期以來，CSVD的各種影像學特征一直被認為是不同的病變，但越來越多的證據表明，它們可能具有相同的微血管病變。在一篇關于CSVD的系統評價和薈萃分析中顯示，各種單一的CSVD特征與缺血性和出血性卒中、癡呆、抑郁癥的發生率以及全因死亡率較高始終密切相關[24]。CSVD應該被視為一種“全腦性疾病”。

2.2 根據病因學分類 歐洲腦小血管病專家組根據腦血管病變提出了以下分類：小動脈硬化、散發性或遺傳性腦淀粉樣血管病(cerebral amyloid angiopathy，CAA)、遺傳性小血管病、炎性和免疫介導的小血管病，靜脈膠原蛋白病、其他小血管病，如放射治療后的血管病。本文著重闡述CAA、遺傳性小血管病，包括伴皮質下梗死及白質腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL)、伴皮質下梗死及白質腦病的常染色體隱性遺傳性腦動脈病(cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leucoencephalopathy，CARASIL)等。

2.2.1 散發性或遺傳性CAA CAA是老年人自發性腦出血及認知功能減退的主要原因。散發性CAA與APOE基因型有關，APOE是其發病及嚴重程度的決定因素之一。遺傳性CAA根據流行區域進行分類，例如意大利(E693K)、佛蘭德(A692G)和北極(E693G)等[5]。遺傳性腦出血伴淀粉樣變性-荷蘭型(HCHWA-D)，由E693Q突變引起，是第一種也是最具特征性的遺傳性CAA，50歲左右出現首次卒中，在出血性病變中幸存下來的患者通常會出現嚴重的認知功能減退[25]。

盡管有大量的動物模型和體外實驗研究，CAA的病理生理機制仍然處于探索階段。β淀粉樣蛋白(Aβ)的產生和清除失衡學說是目前比較流行的病理生理機制之一。Aβ在軟腦膜和大腦中小動脈中的積聚是CAA的標志，有證據表明，Aβ清除障礙與小血管和血腦屏障的完整性被破壞有關。值得注意的是，在臨床上CAA與阿爾茨海默病(AD)的診斷常常發生混淆。CAA是一種血管性病變，主要表現為顱內少量出血，從而導致認知功能進行性下降，而AD是一種進行性認知功能減退的疾病，最終導致癡呆，且AD的淀粉樣斑塊由Aβ-42組成，CAA則由Aβ-40組成[26]。在CAA的發病機制中，Aβ沉積只是第一步，通常還伴隨著平滑肌細胞的丟失、內膜閉塞性改變以及微動脈粥樣硬化性擴張[5]。除此之外，也有學者提出朊病毒假說及NVU損害學說(包括星形細胞反應性改變或血管中膜、外膜Aβ40的細胞毒效應等)，但上述3種機制都不能完全解釋疾病的發生發展[25]。因此，關于CAA的發病機制，未來還需要更多的實驗來驗證。

它是一種由NOTCH3基因突變引起的常染色體顯性遺傳性系統性動脈病，病理特征是動脈壁增厚、顆粒狀嗜鋨物質(GOM)沉積和平滑肌細胞變性。CADASIL與腦血管(小穿通動脈和軟腦膜動脈)中的非淀粉樣蛋白和/或非動脈粥樣硬化性血管病變有關，這種病變還會影響到其他器官的血管，如肌肉、皮膚或心臟等[27]。在CADASIL患者中，WMH的分布一般是對稱的。一項關于CADASIL患者的單中心前瞻性隊列研究顯示：WMH的不對稱分布可能與相應的顱內大動脈病變有關[28]。CADASIL患者可以表現出顱內大動脈的各種異常，包括先天性變異(如基底動脈開窗畸形、椎動脈發育不全或缺失、大腦前動脈共用主干和胚胎型大腦后動脈)以及獲得性異常(狹窄、曲折和延長)[28]。

CADASIL的臨床癥狀通常出現成年早期，主要表現為卒中、偏頭痛(有或無先兆)及TIA，其他癥狀包括認知障礙、癡呆、情緒障礙或癲癇。白質內小動脈管壁增厚及管腔狹窄、NOTH3基因型、環境因素、傳統腦血管疾病的危險因素及種族因素等可能是CADASIL表型復雜的原因。目前，CADASIL還沒有有效的治療方法。

2.2.3 CARASIL CARASIL是一種非常罕見的常染色體隱性遺傳的家族性CSVD，由位于染色體10q(10q25.3-q26.2)上的HTRA1基因突變形成。HTRA1被認為是CARASIL的唯一致病基因，其突變會使蛋白酶活性降低，導致轉化生長因子-β信號轉導增加。最終造成腦小血管平滑肌細胞變性和血管病變。該病的影像學特征是彌漫性白質病變和基底節、丘腦的多發性腔隙性腦梗死[5]。病理特征包括軟腦膜動脈、穿通動脈和小動脈內膜平滑肌細胞廣泛丟失、內膜增生和內彈力板斷裂[29]。

患者最常見的首發癥狀是痙攣性步態障礙，通常在20歲～40歲時出現，44%的人在40歲之前有卒中病史，20歲～50歲時會出現情緒改變(冷漠或易怒)、假性延髓麻痹及認知功能障礙[30]。此外，還會出現早發性脫發、急性中下背部疼痛、錐體或錐體外系癥狀、巴賓斯基征及嚴重的癡呆[27]。

2.2.4 與COL4A1/2相關的腦小血管病 COL4A1和COL4A2基因位于染色體13q34上，具有共同的雙向啟動子，分別編碼Ⅳ型膠原鏈α1和α2，這兩者是構成血管基底膜的主要成分。COL4A1/2相關的腦小血管病的影像學表現為腦白質改變、孔腦畸形、出血或微出血。臨床表現包括孔洞腦癥、癲癇、癡呆、智力殘疾、偏頭痛、卒中、復發性腦出血、視力障礙(視力喪失、白內障和青光眼)、肌肉功能障礙、遺傳性血管病變伴腎病、動脈瘤和肌肉痙攣(HANAC)綜合征等。COL4A1/2突變引起的癲癇發作通常為局灶性發作，46.4%的患者局灶性癲癇樣放電與特定的病變(特別是孔性腦囊腫、腦裂畸形或多小腦回)有關[31]。出血性卒中是COL4A1和COL4A2患者最常見的卒中類型，占比可以達到73%～100%，而其他基因型大多為缺血性卒中或TIA[32]。此外，COL4A1和COL4A2錯義突變會導致罕見的家族性CSVD，表現為深部腦出血、腔隙性腦梗死和WMH。這些突變與孔腦畸形和嬰兒偏癱有關，也被認為是成年發病的CSVD的單基因病因[27]。

2.2.5 Fabry病 Fabry病(FD)是一種X連鎖遺傳性疾病，由編碼溶酶體酶α-半乳糖苷酶A(α-GAL)的GLA基因突變引起。α-GAL活性改變使神經酰胺三己糖苷(Gb-3)在各類細胞中積聚，導致細胞器損傷，并引起細胞凋亡、炎癥和氧化應激[33]。FD分為經典型、非經典型或遲發型，兩者預后不同[34]。經典型FD與α-GAL活性極低或全部喪失有關，這些患者通常表現為神經性疼痛、角膜渦狀營養不良和皮膚血管角質瘤，最終發展成肥厚型心肌病、心律失常、進行性腎功能衰竭和卒中；非經典型FD的特點是病程變化較大，患者通常受影響較輕或臨床表現僅限于單個器官[35]。由于X連鎖遺傳模式，男性通常比女性更易受到影響，并在早期就出現癥狀和并發癥。經典型FD患者在缺乏治療的情況下，男性預期壽命約為60歲，女性約為75歲，最常見的死因是心源性猝死、腎功能衰竭和卒中[36]。對男性來說，通過檢測α-GAL的活性可以確診FD，而女性只有檢測到GLA基因的致病突變才能明確診斷[37]。FD目前的治療方法有酶替代療法(ERT)、分子伴侶療法、mRNA療法、體內/體外基因療法、底物減量療法等。除了FD外，目前尚無針對遺傳性 CSVD 的有效治療方法。

綜上所述，CSVD可以根據影像學及病因學進行分類。此外，還可以根據病理生理機制將CSVD分為血管平滑肌細胞病、血管間質性疾病、血管內皮細胞病、血管代謝性疾病等。

3 展 望

CSVD是一類充滿異質性的疾病譜系，常常累及多個系統，其臨床表現紛亂復雜但又有不同程度的重疊，當前的各種分類方法都不能全面地體現其特點，給臨床工作帶來了不小的困難。目前，關于CSVD的發病機制、分類、診斷及治療仍無統一標準，但隨著神經影像、神經生物及神經病理學的發展，這些問題一定會在將來逐步得到解答。