泌尿系結石藥物治療新進展

邱瑾 劉劍新 鐘薏

隨著人們生活方式及飲食結構的不斷變化，我國泌尿系結石的發病率和復發率呈不斷上升趨勢[1]。藥物治療是治療結石的基本方法，主要通過緩解疼痛、減輕輸尿管水腫、解除輸尿管痙攣、控制感染等方式，幫助結石排出體外。相對于手術，藥物治療具有創傷小、更經濟的優勢。根據中國泌尿外科疾病診斷治療指南和歐洲泌尿外科學會推薦，藥物排石的適應證為結石直徑0.5～1.0 cm，其中以0.6 cm為適宜，結石表面光滑，結石以下無尿路梗阻，或未引起尿路完全梗阻，停留于局部＜2周；對于特殊成分的結石，如尿酸結石、胱氨酸結石等，則推薦采用溶石療法；此外，藥物治療也可作為經皮腎鏡取石、輸尿管鏡碎石及體外沖擊波碎石等術后的輔助治療[2-4]。本文將從從排石療法、溶石療法、中藥療法等方面對泌尿系結石藥物治療新進展作一綜述。

1 排石療法

1.1 α受體阻滯劑 α受體阻滯劑可有效作用于遠端輸尿管結石的排出，特別是對于0.5～1.0 cm的輸尿管遠端結石。它能顯著提高排石率，縮短排石時間，減少鎮痛劑的使用，且無明顯不良反應，可作為藥物排石的首選用藥。在歐洲泌尿外科學會指南中，α受體阻滯劑被推薦為1b類排石藥物[5]。α受體阻滯劑可作用于輸尿管上的α受體，促進輸尿管平滑肌松弛、輸尿管蠕動，從而促進結石的排出。α-1型受體可分為 A、B、D 3個亞型，α-1D型受體在輸尿管內分布最為廣泛，主要分布于輸尿管下段。目前，應用α1受體阻滯劑進行藥物排石治療已成為治療輸尿管結石的一種有效方法。

1.1.1 坦索羅辛 它具有減少輸尿管痙攣的發作次數、提高結石排出率、縮短結石排出時間、減少鎮痛藥劑量等作用。Cui等[6]研究結果顯示，坦索羅辛有助于提高患者排石率，縮短結石排出時間，特別是直徑0.5～1.0 cm的輸尿管結石。另有研究表明，坦索羅辛在妊娠中期短期使用并不會導致母體或嬰兒的不良結局[7]。此外，坦索羅辛作為體外沖擊波碎石術后結石排出的輔助治療，療效確切[8]。他達拉非為5型磷酸二酯酶抑制劑，可通過抑制酶活性、促進輸尿管平滑肌舒張，進而發揮排石作用。研究表明，坦索羅辛聯合他達拉非治療具有更高的結石排出率，可明顯減少患者的疼痛發作，且安全有效[9]。

1.1.2 多沙唑嗪 Yu等[10]研究顯示，與安慰劑組比較，接受多沙唑嗪治療的患者結石排出率更高，結石排出時間明顯縮短，患者疼痛發作更少。藥物研究顯示，多沙唑嗪用于治療＜1.0 cm的輸尿管遠端結石安全有效[11]。

1.1.3 西洛多辛 它是選擇性α受體阻斷劑，其對α-1A受體具有更高的選擇性，目前已批準用于治療良性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia，BPH），不僅可以改善下尿路癥狀，還可以改善繼發于BPH的尿路損傷。Villa等[12]Meta分析顯示，西洛多辛具有促進遠端輸尿管結石排出的功效，對于直徑0.5～1.0 cm的結石具有更高的排石率。研究表明，對于輸尿管下段結石，從排石率及排石時間等方面考慮，西洛多辛聯合他達拉非是最佳的藥物干預組合[9，13]。

1.1.4 萘哌地爾 它作為高選擇性α-1D受體阻滯劑，目前越來越多應用于輸尿管遠端結石的治療。研究表明，萘哌地爾與一種解痙劑和一種促進結石排出的補充劑相結合應用，可以提高輸尿管結石的排出率，如萘甲地爾聯合皮質類固醇的結石排出率更高[9，13-14]。

1.2 鈣離子通道阻滯劑 它可以降低輸尿管平滑肌內鈣離子濃度，促進輸尿管平滑肌舒張，進而抑制結石刺激引起的輸尿管痙攣。鈣離子通道阻滯劑作為藥物排石治療的輔助用藥，能提高排石率，縮短排石時間，但其療效可能不及α受體阻滯劑[13]。此外，研究顯示經尿道輸尿管鏡碎石術后，硝苯地平聯合特拉唑嗪輔助排石，可提高結石排出率，縮短結石排出時間，減輕患者術后疼痛感，減少術后水腫的發生[15]。

2 溶石療法

根據指南推薦，對于特殊成分的結石，如胱氨酸結石、尿酸結石等，推薦采用溶石療法。

2.1 胱氨酸結石治療 胱氨酸尿癥是近端腎小管上皮細胞對胱氨酸重吸收障礙導致的常染色體遺傳性疾病，常導致腎結石反復形成。胱氨酸在酸性和中性尿中溶解度低，當其濃度異常增高時可形成胱氨酸結石。堿化尿液是胱氨酸尿癥一線治療措施，尿pH達到7.5～8.0、尿比重≤1.005是治療目標。此外，還可以采取增加液體攝入、飲食調整（如低蛋氨酸飲食）、硫醇類等藥物治療[16]。

2.1.1 硫醇類藥物 D-青霉胺、硫普羅寧是二線治療藥物，應用時應密切監測患者不良反應[17]。研究表明，與D-青霉胺相比，硫普羅寧的不良反應更小，患者生活質量更高[18-19]。

2.1.2 α-硫辛酸及托伐普坦 通過對半胱氨酸尿癥患者進行檢測發現，托伐普坦、α-硫辛酸能減少腎結石的形成和細胞損傷，降低復發率。對于腎結石，藥物溶石療法是一種有效的選擇[20]。

α-硫辛酸是人體內和許多食物中自然存在的一種抗氧化劑，被用于治療多種疾病。Zee等[21]報道α-硫辛酸通過增加尿胱氨酸的溶解度來抑制胱氨酸尿癥Slc3a1小鼠模型的胱氨酸結石形成；對于未形成結石的Slc3a1基因敲除胱氨酸尿癥小鼠模型，經α-硫辛酸治療后結石形成速度明顯減緩，結石負荷和數量明顯降低；對于已形成結石的小鼠模型，同樣具有減緩結石形成的作用。另有研究表明，α-硫辛酸對乙二醇誘導的大鼠草酸鈣晶體沉積具有預防和治療作用[22]。托伐普坦是血管加壓素受體2拮抗劑。目前研究表明，托伐普坦不僅可以有效減少常染色體顯性遺傳多囊腎病的進展，還可以降低腎結石的發生風險；這與草酸鈣、磷酸鈣和尿酸的相對過飽和率降低，以及尿檸檬酸、尿鈣排泄增加有關[23]。此外，小鼠膀胱切開取石術后應用托伐普坦，可抑制小鼠結石的形成和生長[24]。

2.2 尿酸結石治療 尿酸是一種弱有機酸，在尿液中以游離尿酸和尿酸鹽兩種形式存在。尿酸結石的最主要病因是尿液pH值持續＜5.5，最常見的治療方法是檸檬酸堿化。

對于尿酸結石，可采取枸櫞酸鉀治療。它可以通過增加尿枸櫞酸水平、堿化尿液等方式有效抑制含鈣結晶的形成，并通過提高尿液的pH值，促使微小尿酸結石溶解，并經尿液排出。檸檬酸鹽是三羧酸和Krebs循環的中間代謝產物，有助于腎臟和肝臟的氧化代謝，它在能與鈣形成可溶性復合物并干擾晶體的形成，起到治療尿酸結石的作用。通過堿化作用使尿酸結石患者尿液pH值維持在6.5～6.8，胱氨酸結石患者尿液pH值維持在7.0以上，可以誘導結石的溶解。此外，對于鈣微粒形成的患者，檸檬酸鉀鈉可防止進一步發生腎微小鈣化成癥狀結石，也可用于預防結石的復發[25]。最近研究表明，可可堿是尿酸結晶的有效抑制劑；檸檬酸鹽聯合可可堿可能是預防尿酸結石的一種新策略[26]。

2.3 其他類型結石治療 檸檬酸鹽是目前治療腎結石的標準療法，可提高患者尿液pH值并螯合鈣，通常以鉀鹽或鈉鹽的形式使用。最近一項研究發現，六偏磷酸鹽是一種有效的鈣螯合劑，其溶解草酸鈣的功效是檸檬酸鹽的12倍。此外，還觀察到六偏磷酸鹽對其他常見的腎結石成分，如磷酸鈣和鳥糞石（磷酸鎂銨）等均有效。因此，六偏磷酸鹽可能是溶解和預防腎結石有效的潛在藥物，但仍需更多臨床實驗證實[27]。

3 中醫療法

對于泌尿系結石，中醫治療原則以清熱利濕、通淋排石為主，輔以理氣活血、軟堅散結；常用方劑如三金排石湯加減、中成藥如復方金錢草顆粒，均對促進結石排出具有良好的療效[28]。此外，中藥聯合針灸治療也能促進結石排出，且無不良反應和成癮性。

4 小結

隨著科技的進步，目前微創手術治療成為泌尿系結石的主流方法，但藥物保守治療因其無創性仍被廣大患者所接受，其中α受體阻滯劑、鈣離子通道阻滯劑等藥物排石效果明顯，能縮短排石時間，特別是對于直徑＜1.0 cm的遠端輸尿管結石療效更為顯著，同時可輔以小劑量非甾體抗炎藥、類固醇皮質激素、平滑肌解痙藥或中藥來增加排石效果。對于特殊成分的結石，如胱氨酸結石、尿酸結石等，推薦采用溶石療法，主要有硫醇類藥物、α-硫辛酸及托伐普坦。