新型磷結合劑在慢性腎臟病高磷血癥治療中的應用研究進展

張丁心 陳利群

高磷血癥是慢性腎臟病（Chronic kidney disease，CKD）最常見的并發癥之一,廣泛存在于CKD3～5 期患者中，尤其是維持性血液透析患者，DOPPS-5 研究顯示我國9 省1 711 例血液透析患者平均血磷水平為6.3mg/dl，27.4%的患者血磷水平超過7mg/dl[1]。高磷血癥與終末期腎病死亡率增加密切相關，研究表明血清磷酸鹽每升高1mg/dl，患者全因死亡率就升高18%[2]。因此有效控制血磷水平是改善CKD 患者預后的關鍵，KIDGO 指南建議CKD G3a～G5D 患者的血磷應降至正常水平（<4.5mg/dl，即1.45mmol/L）[3]。高磷血癥的治療包括限磷飲食、血液凈化及磷結合劑等綜合治療。目前關于口服磷結合劑的研究有了新的進展，本研究就高磷血癥的病理生理機制及新型口服磷結合劑的應用研究進展作一綜述。

1 慢性腎臟病高磷血癥的發病機制及危害

正常人體內約含磷600～700g，其中約85%存在于骨骼中，14%在細胞內，只有1% 在細胞外液中。人體每日攝入800～1200mg 的磷，其中約60%～65%通過腸道吸收。體內磷穩態由腎、腸、骨和甲狀旁腺等多個組織軸及它們產生的甲狀旁腺激素(PTH)、成纖維細胞生長因子23（FGF23）和1,25-二羥維生素D[1，25（OH）2D3]共同控制。腸道內，食物中的磷酸鹽通過細胞旁擴散和鈉依賴性磷酸鹽轉運體（NaPi-2b）被吸收；腎臟中，約90%磷酸鹽通過腎小球濾過，其中80%～97%通過腎小管內的鈉依賴性磷酸鹽轉運體（NaPi-2a 和NaPi-2c）被重吸收。血磷水平升高，促進骨分泌FGF23，激活FGFR1-Klotho 復合物，抑制腎臟NaPi-2a 和NaPi-2c 的表達和活性，抑制磷的重吸收；此外，FGF23 還通過下調CYP27B1 的腎臟表達，降低血清1，25（OH）2D3水平，導致NaPi-2b 表達減少，從而限制腸道磷酸鹽的攝取。在甲狀旁腺中，FGF23 與FGFR1-Klotho 復合物結合，促進早期生長反應蛋白1（EGR1）的表達，從而抑制PTH 表達和分泌，損害PTH 介導的磷酸鹽的骨吸收。在慢性腎臟病早期，血磷水平升高，激活血磷調節機制，血FGF23、PTH 升高，1，25（OH）2D3下降，減少腸道的磷酸鹽吸收，抑制腎臟磷酸鹽排泄，使血磷維持在正常水平。但隨著CKD 的進展，腎小球濾過率進一步下降，血磷調節失代償，eGFR低于60ml·min-1·1.73m-2時可出現明顯的高磷血癥[4，5]。

高磷血癥能夠促進CKD 患者心血管疾病的進展，與患者死亡率升高密切相關。CKD 晚期，血磷調節失代償，血磷及血FGF23 水平顯著升高。高血磷通過調節Ⅲ型鈉依賴性磷酸鹽協同轉運蛋白Pit-1 的活性，促進血管平滑肌向成骨樣細胞轉化，導致血管平滑肌細胞凋亡，促進血管鈣化。動物研究還發現FGF23 能與心臟特異性FGFR4 的高親和力結合，這可能誘導左心室肥大。有研究表明，FGF23 可能是慢性腎臟病患者發生高血壓的原因之一，這可能與高血磷提高交感神經活性，FGF23直接或間接激活RASS 系統、FGF23 刺激腎小管中Na+-Cl-同向轉運體(NCC)表達而促進水鈉重吸收等有關[1]。此外，磷酸鹽還通過對血管平滑肌細胞的炎癥作用、誘導內皮功能障礙而直接導致血管損傷，這些都是促進CKD 患者心血管疾病發展的重要因素[5]。除了心血管毒性，高磷血癥還與繼發性甲狀旁腺功能亢進[6]、CKD 礦物質與骨異常（CKDMBD）及軟組織鈣化密切相關[7]。

2 慢性腎臟病高磷血癥的治療

2.1 限制磷的攝入慢性腎臟病高磷血癥的發生主要是食物中磷的攝入，所以限制磷的攝入非常重要。KDIGO 指南建議,低磷飲食中磷酸鹽的日攝入量不應超過800～1000mg，同時進行飲食調整時應考慮磷的來源。蛋白質是食物中磷的主要來源，包括植物源性蛋白、未加工的肉類食品。其中，植物源性蛋白中磷酸鹽的生物利用度較低，吸收較差（通常<50%），鼓勵CKD 患者減少肉類的攝入，改為谷物為主的素食，可有效減少磷酸鹽的吸收，然而過度限制飲食中磷的攝入可能增加CKD 患者營養不良的風險[8]。此外，食品添加劑也是磷的重要來源，一份來自美國的研究表明總磷酸鹽攝入量的40%可能是由含磷酸鹽的食品添加劑引起的，但其經常被忽略[9]，限制含磷食品添加劑的使用可有效減少CKD 患者磷酸鹽的攝入。某些藥物中也含有磷酸鹽（如比索洛爾、氨氯地平、來諾普利、帕羅西汀、西格列汀），不同廠家生產的藥物磷酸含量不同，故藥物說明書中并未進行量化，但對于CKD 患者，這部分的磷也常被忽略[10]。

2.2 血液凈化對于終末期腎臟病患者，血液凈化治療可有效清除血磷,透析過程中磷酸鹽的清除受血液和透析液流量、透析膜表面積和超濾量等多種因素的影響。腹膜透析治療患者透析時的磷酸鹽清除量約為300mg/d，每次血液透析治療磷酸鹽清除量約為800mg（對常規每周3 次透析患者，磷酸鹽清除量相當于約350mg/d），而每日磷酸鹽攝入量為600～650mg，超出了每日透析清除的磷，故僅靠傳統的血液透析或腹膜透析不能達到磷酸鹽出入平衡，通過強化血液透析治療，特別是增加透析頻率、延長透析時間可在一定程度上增加血磷清除率[11]。此外Agar 等[12]的研究顯示，血液透析后1h 血磷水平回升約40%，可能與透析后體內磷的再分布有關。綜上，血液凈化并不能理想地控制高磷血癥。

2.3 口服磷結合劑在臨床實踐中，慢性腎臟病患者，尤其是維持性透析患者，通過限磷飲食、血液凈化往往無法有效控制血磷水平，故需聯合口服磷結合劑治療。

2.3.1 含鈣磷結合劑 含鈣磷結合劑主要劑型包括碳酸鈣和醋酸鈣。它們都能有效結合磷酸鹽，降低腸道磷酸鹽吸收，并且價格低廉，目前仍被廣泛應用于臨床，尤其是合并低鈣血癥的晚期CKD 患者。但長期使用含鈣磷結合劑可能導致正鈣平衡，促進血管鈣化[13]。Jamal 等[14]對11 項隨機對照試驗進行薈萃分析發現，與含鈣磷結合劑相比，無鈣磷酸結合劑組患者全因死亡率下降約22%，同時還觀察到其冠狀動脈鈣化積分也顯著下降。KDIGO 指南建議對已經存在血管鈣化的患者慎重使用含鈣磷結合劑。

2.3.2 司維拉姆 司維拉姆是一種非金屬陰離子交換樹脂，主要劑型有碳酸司維拉姆和鹽酸司維拉姆，這兩種形式都可以有效降低CKD 患者的血清磷濃度，且不會增加血鈣負荷，與CKD 患者全因死亡率下降有關[15]。此外司維拉姆還能顯著降低血清脂質水平，降低超敏CRP、IL-6、可溶性CD14 等炎癥反應標志物及血清內毒素水平,降低糖化血紅蛋白和晚期糖化終產物水平[16，17]。但是司維拉姆藥丸負荷較重，嚴重影響患者用藥依從性。由于司維拉姆對腸道中其他生物分子的非特異性吸附，可能會損害胃腸道中脂溶性維生素D、E 和K 的吸收[18]，而且鹽酸司維拉姆與代謝性酸中毒增加有關。

2.3.3 碳酸鑭 碳酸鑭是一種含金屬鑭的磷結合劑，在胃腸道，三價鑭離子與磷酸鹽結合形成不溶性、不可吸收的磷酸鑭復合物，最后通過糞便排出，故能有效降低腸道磷酸鹽吸收。研究顯示碳酸鑭與含鈣磷結合劑降低血磷的療效相似，而且不會增加血鈣負荷，同時可以維持適當的血iPTH 水平。Goto 等[19]研究發現，碳酸鑭治療組的骨代謝生物標志物（如骨鈣素及骨特異性堿性磷酸酶）明顯高于碳酸鈣對照組，認為碳酸鑭具有預防低骨轉換的潛力，但此研究僅納入65 名受試者，因樣本量較小，參考價值有限，還需要多中心、大樣本的隨機試驗進行驗證。另一項隨機對照試驗發現，因碳酸鑭還可能改善心臟大小和收縮功能，延緩主動脈鈣化進展[20]。碳酸鑭的不良反應主要是惡心、嘔吐、腹瀉、腸胃脹氣等胃腸道不良反應，很少觀察到全身性副作用。一項為期5年的碳酸鑭安全性觀察性研究的中期結果顯示，沒有證據表明其在骨活檢中蓄積或毒性[21]。此外，在接受碳酸鑭治療的患者中，沒有證據表明肝損傷、惡性腫瘤、骨折增加或死亡率增加[22]。但其長期使用后在組織中可能存在蓄積，已經有研究報道了鑭在胃腸道粘膜的蓄積[23]，可能存在潛在的安全隱患，需長時間的研究觀察其不良反應。

2.3.4 含鐵磷結合劑 含鐵的磷酸鹽結合劑已經開發了很多年，目前有兩種藥物：羥基氧化鐵和檸檬酸鐵，已通過美國食品和藥物管理局（FDA）批準上市。

2.3.4.1 羥基氧化鐵 羥基氧化鐵（商品名Velphoro，PA21）在2013年被FDA 批準上市，目前已在美國、加拿大、歐洲、日本等地批準用于控制透析患者的血清磷水平。羥基氧化鐵的活性成分多核鐵（Ⅲ）-氫氧化物為不溶性成分，不會被吸收或代謝，其能通過羥基和/或相關水分子的配體交換與胃腸道中的膳食磷酸鹽結合，然后通過糞便排出，減少腸道磷吸收而降低血清磷。體外研究表明，羥基氧化鐵在胃腸道生理相關的pH 范圍內具有較強的磷結合能力，不會增加鐵負荷[24]。PA21 的降磷效果呈劑量依賴性，對合并高磷血癥的透析患者的療效與司維拉姆相當,并且擁有更低的藥丸負荷及更好的依從性。一項三期臨床試驗及其延長實驗發現，羥基氧化鐵的平均藥量比司維拉姆少62%（3.3 片/d vs 8.7 片/d），羥基氧化鐵治療組的依從性同樣高于司維拉姆組（83% vs 80%）。羥基氧化鐵的耐受性一般較好，最常見的胃腸道不良反應是腹瀉、糞便變色和高磷血癥，多為輕中度、短暫不良反應。短期研究觀察發現，羥基氧化鐵治療相關不良反應的發生率高于司維拉姆組（40% vs 20%），隨著長期使用，可觀察到其治療相關不良反應的發生率逐漸下降，最后與司維拉姆的發生率一致（均為20%）[25，26]。對三期臨床試驗進行分析發現，使用羥基氧化鐵1年后，血清FGF23 血清水平降低了64%，與司維拉姆相似，并且有增加骨生成標志物水平的趨勢[27]。一項前瞻性觀察性研究發現，使用羥基氧化鐵16周后血紅蛋白升高（P<0.0001）。促紅細胞生成素（P=0.0122）和靜脈補鐵（P=0.0233）的累積劑量減少。但是對三期臨床試驗及其擴展試驗的分析發現，關于鐵相關參數及血紅蛋白的影響，使用羥基氧化鐵最初24 周鐵的吸收有所增加，而長期治療則有所減少[26]。

2.3.4.2 檸檬酸鐵 檸檬酸鐵是一種磷酸鹽結合劑，也可用于治療缺鐵性貧血。在慢性腎臟疾病中使用檸檬酸鐵可有效控制血清磷水平，同時也能改善鐵相關血液參數。在非透析依賴型 CKD 患者中，使用檸檬酸鐵不僅能降低血磷濃度，還能增加血清轉鐵蛋白飽和度（TSAT）及血紅蛋白濃度[28]。對于透析依賴型CKD 患者，一項大型三期臨床試驗發現，檸檬酸鐵控制血磷的效果與司維拉姆和醋酸鈣等磷結合劑相似，同時還顯著提高了血清TSAT、鐵蛋白和血紅蛋白水平，減少了促紅細胞生成劑和靜脈內鐵劑的使用[29]。來自臺灣和日本的研究進一步支持了這些結果[30，31]。動物試驗表明，檸檬酸鐵具有改善心臟和腎臟功能以及延長生存期的作用[32]，可能與檸檬酸鐵能夠降低血清FGF23 水平，減輕FGF23 相關的病理和改善臨床結果。一方面，檸檬酸鐵與腸道內的磷酸鹽結合，減少腸道磷吸收，使FGF23 水平下降；另一方面，檸檬酸鐵改善了鐵的狀態，也會降低 FGF23 的水平。在隨機試驗中，檸檬酸鐵的依從性與司維拉姆相似（81% vs 82%），隨機對照試驗中，檸檬酸鐵治療與對照組不良反應發生嚴重程度相似，多為糞便顏色變化、腹瀉、便秘等胃腸道不良反應[33]。

CKD 患者通常也有鐵吸收、利用障礙，礦物質代謝紊亂及貧血常合并存在。在臨床上使用含鐵的磷結合劑既可控制高磷血癥，也在一定程度上有利于改善和糾正患者貧血，可能具有更好的應用前景。

2.3.5 其他

2.3.5.1 Tenapanor 研究發現Tenapanor 可通過抑制腸道上皮細胞內的鈉氫交換體（NHE），抑制腸道磷的吸收，降低血磷，故可能用于CKD 患者高磷血癥的治療。動物試驗表明，Tenapanor 減少了腸道鈉和磷的吸收，降低血磷水平及循環FGF23 水平，降低血管和軟組織鈣化，減緩腎功能下降及心臟肥大[34]。臨床隨機試驗表明，Tenapanor 能有效降低維持性血液透析患者的血清磷酸鹽水平，其主要不良反應是腹瀉[35]，其療效及安全性還需要更多的臨床試驗進行驗證。

2.3.5.2 考來替蘭（Colestilan） Colestilan 是一種陰離子樹脂，可有效促進膽汁酸與腸道中磷結合，最后隨著膽汁酸排泄而降低磷酸鹽的吸收，故可用于治療透析患者的高磷血癥。在一項多中心、開放標簽研究中，對116 例透析患者進行了Colestilan 的長期治療效果研究，與司維拉姆相似，Colestilan 顯著降低了血清磷酸鹽和膽固醇。最常見的不良反應是胃腸道不良反應，如惡心、嘔吐和腹瀉（約占20%）[35]。

綜上所述，高磷血癥是CKD 常見且嚴重影響CKD 患者臨床預后的并發癥，控制血清磷酸鹽水平是改善CKD 患者預后的重要目標之一。飲食中限制磷酸鹽的攝入和強化透析方案應始終被視為支持治療，但磷酸鹽結合劑是最有效的降低磷酸鹽水平的方法。除了含鈣磷結合劑和不含鈣的司維拉姆及碳酸鑭外，兩種含鐵磷結合劑現在也擴大了治療選擇的范圍。但對其（羥基氧化鐵和檸檬酸鐵）長期應用的安全性，有待進一步觀察和研究。