系統性紅斑狼瘡并藥物性肝損傷及帶狀皰疹1例臨床藥學監護

呂亞新 范攀越 羅蔓菲

系統性紅斑狼瘡（Systemic lupus erythematosus，SLE）是一種彌漫性、全身性自身免疫性疾病，可累及皮膚黏膜、骨骼肌肉、腎臟、中樞神經系統，以及肺、心臟、血液等多個器官和系統[1]。由于在SLE治療過程中廣泛使用激素、免疫抑制劑等，使得該病患者感染性疾病的發生幾率大大增加[2]。帶狀皰疹是由水痘-帶狀皰疹病毒引起的，患者一般先感染水痘-帶狀皰疹病毒，該病毒持久潛伏于脊髓后根神經節的神經元中，在一些誘發因素(如勞累、免疫力低下)的影響下，該病毒再次活動而發生帶狀皰疹[3]。藥物性肝損傷(Drug-induced liver injury，DILI)是指在藥物使用過程中，由于藥物或其代謝產物引起的肝細胞毒性損傷或肝臟對藥物及代謝產物的過敏反應所致的疾病，也稱為藥物性肝炎[4]。本研究患者長期服用免疫抑制劑致免疫力低下引起病毒感染，同時合并乙肝，伴肝損傷，因此，臨床藥師為其提供全程藥學監護，進行用藥教育，確保用藥安全，并對藥學監護進行分析總結，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 病例資料

患者，女，44 歲，身高159cm，體質量67kg，體質指數26.5kg/m2。主訴：1年前無明顯誘因出現雙手近端指間關節疼痛，口服中藥后疼痛緩解，隨后出現全身疼痛，碰觸皮膚后即感疼痛加重，9 個月前出現發熱，體溫最高至39℃，伴口腔潰瘍，經治效果欠佳，反復出現，8 個月前外院查血三系減少，多項自身抗體陽性，診斷系統性紅斑狼瘡，予“甲潑尼龍片、環孢素”等治療，熱退，全身疼痛減輕后出院，后因胃部不適停用環孢素，并自行將甲潑尼龍片減量。4 個月前病情反復，再次出現全身疼痛不適，復查多項自身抗體陽性，加用“來氟米特片20mg，qd”，癥狀無明顯緩解，后在我院調整治療，病情穩定后出院，院外服用“甲潑尼龍片 24mg，qd；來氟米特片20mg，qd；硫唑嘌呤片 50mg，bid；蘭索拉唑腸溶膠囊30mg，qd；碳酸鈣D3 片（Ⅱ）500mg，qd；雙嘧達莫片50mg，tid”。3 個月前激素減為16mg，qd，1月前減為12mg，qd，病情相對平穩，2015年12月6日出現腹部皮膚疼痛，左腹部皰疹，查谷丙轉氨酶（ALT）870U/L，谷草轉氨酶（AST）500U/L，門診以“系統性紅斑狼瘡”收住院。入院查體：T 36.5℃，P 70 次/min，R 20 次/min，BP 102/86mmHg，入院診斷：①系統性紅斑狼瘡急性加重；②帶狀皰疹；③急性肝損傷。

2 主要治療過程

患者SLE 診斷明確，抗核抗體均質型1∶320、抗核小體抗體（+）、抗ds-DNA 抗體（+）、抗組蛋白抗體（+）、抗U1-snRNP 抗體（+）、SSA/Ro60kD(+)、SSA/Ro52kD（+），繼續給予甲潑尼龍片 12mg，qd，停用來氟米特片，查生化：ALT 932U/L、AST 832U/L、谷氨酰轉移酶（GGT）223U/L、補體C3 0.66g/L；肝功能明顯異常，考慮藥物引起急性肝損傷可能性大。查體：庫欣面容，心肺聽診未聞及明顯異常，腹部飽滿，左腹部皮膚至肋間可見束帶狀皰疹分布，觸摸時疼痛感加重，雙下肢無水腫。給予雙嘧達莫片50mg，tid；碳酸鈣D3 片（Ⅱ）500mg，qd；0.9%氯化鈉注射液250ml+注射用更昔洛韋250mg，ivgtt，bid；雙環醇片50mg，tid；5%葡萄糖注射液100ml+異甘草酸鎂注射液100mg ivgtt，qd；0.9%氯化鈉注射液100ml+牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物注射液6ml ivgtt，qd。入院第23 天病情平穩，復查肝功能基本正常，帶狀皰疹治愈，患者出院。

3 藥學監護要點

3.1 免疫抑制劑的停用及激素的使用患者長期使用激素、免疫抑制劑，免疫力低下，出現帶狀皰疹病毒感染，疼痛劇烈。來氟米特在腸胃粘膜和肝臟中迅速轉變為活性代謝產物 A771726（M1），其在人體內的t1/2為15～18d，藥物濃度持續時間長，保障了藥物療效的穩定，但同時也導致不良反應消退減慢[5]，其較常見的不良反應為一過性ALT 升高及白細胞計數下降，患者入院查ALT 870U/L，AST 500U/L，考慮藥物性肝損傷，患者目前臨床癥狀穩定且無明顯的內臟損害，根據系統性紅斑狼瘡診斷及治療指南，SLEDAI 評分<10 分，為輕型SLE，通常中度活動性SLE 免疫抑制劑的使用是必須的，權衡利弊為防止加重感染，暫停用免疫抑制劑來氟米特片。查閱文獻得知，甲潑尼龍用于帶狀皰疹病毒的治療，不但具有一定的抗炎作用，而且對下丘腦-垂體-腎上腺軸的影響也不大[6]。繼續服用甲潑尼龍片12mg，qd。相關藥學監護為：①結合人體正確的激素分泌規律，囑患者早晨8∶00 服藥，減少不良反應發生。用藥嚴格遵循原則：足量、足療程、緩慢減量、長期維持[7]。系統性紅斑狼瘡診斷及治療指南指出，對于輕型SLE，小劑量激素(潑尼松≤10mg/d)有助于控制病情，與醫師討論本患者疾病處于非狼瘡活動期，可適當激素減量，住院10d 后減量為8mg，qd，維持治療。②預防感染。患者本身已感染帶狀皰疹病毒，服用糖皮質激素可使機體免疫功能下降而繼發感染，囑患者避免受涼感冒。③精神癥狀及心理疏導。應用糖皮質激素可導致患者出現興奮、失眠、躁狂等癥狀，囑陪護加強看護。

3.2 更昔洛韋的藥學監護《國家藥品處方集：化學藥品與生物制品卷》推薦帶狀皰疹的抗病毒治療一般療程為7d，更昔洛韋作為2-脫氧嘌呤核苷衍生物，具有廣譜抗病毒作用，可通過競爭性抑制病毒DNA 聚合酶及終止病毒DNA 延長，達到抑制病毒復制的目的，是目前臨床治療帶狀皰疹性角膜炎（HZK）常用的抗病毒藥物之一[8]。更昔洛韋的主要排泄途徑是經腎小球濾過和腎小管分泌以原型藥物排泄，患者入院查血肌酐62μmol/L，肌酐清除率正常，無腎功能減退現象，按照成人患者用藥入院給予0.9%氯化鈉注射液250ml+注射用更昔洛韋250mg ivgtt，bid，療程7d，同時外涂爐甘石洗劑保持干燥以預防皮膚破潰繼發感染。更昔洛韋最常見的不良反應是骨髓抑制，主要是中性粒細胞和血小板減少，嚴重的會引起出血和感染等，中樞神經系統異常的發生率約5%，主要臨床癥狀是：精神異常、緊張、震顫、頭痛、失眠等，嚴重的還可發生昏迷、神志不清、抽搐等；消化系統主要的不良反應：出血、惡心、嘔吐、腹痛、食欲減退、肝功能異常等。囑護士緩慢靜滴，囑患者用藥期間攝入充足水分，且充分告知患者上述不良反應，囑其密切自我監測，入院第11 天左腹可見一束帶狀皰疹分布，局部已結痂，雙下肢無水腫，述其疼痛感明顯減輕。

3.3 抗神經痛藥物的藥學監護牛痘疫苗致炎兔皮提取物作為近年來應用較廣的生物提取物制劑，主要成分為牛痘病毒活疫苗感染后的家兔皮膚提取出的非蛋白活性物質，具有修復受損神經、平衡神經功能、鎮痛、免疫調節等多重功效，在帶狀皰疹相關性疼痛方面有廣泛的應用[9]。用藥：0.9%氯化鈉注射液100ml+牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物注射液6ml ivgtt，qd，用藥未結束，患者出現雙手腫脹、胸悶、心慌等不適，考慮藥物過敏，立即停用。測血壓、心率，觀察0.5h，未再出現不適。臨床藥師隨即查閱相關資料，及時對患者進行不良反應的科普，疏導患者心理負擔，幫助患者積極配合治療，更改為“甲鈷胺 0.5mg +0.9%氯化鈉注射液 100ml，ivgtt，qd，口服加巴噴丁膠囊0.1g，tid”。臨床藥師查閱資料[10]，注射用甲鈷胺說明書中規定該藥的正確給藥途徑應為肌內注射或靜脈注射，但該藥在臨床使用過程中，存在著經驗性靜脈滴注的用法，建議醫師靜注或肌注，醫師未采納，建議臨床醫師選擇避光靜滴的方法，具體操作如下：①藥液瓶應選擇深色避光袋保護；②輸液器應選擇避光輸液器；③盡量將室內光線調暗（如拉上窗簾、關閉照明燈等），醫師采納。加巴噴丁膠囊其不良反應為中樞神經系統癥狀（如頭暈、嗜睡、共濟失調等）和胃腸道癥狀（如惡心、嘔吐等），囑患者在服藥期間自我監測是否有上述癥狀，有異常情況及時告知醫師與藥師，以便恰當處理。

3.4 護肝藥物的藥學監護患者入院第1 天，門診查ALT 870U/L，AST 500U/L，給予雙環醇片50mg，tid；5%葡萄糖注射液100ml+異甘草酸鎂注射液100mg，ivgtt，qd；入院第6 天ALT 843U/L、AST 317U/L，入院第13 天ALT 832U/L、AST 511U/L；感染科會診，目前化驗肝功顯著異常，以ALT 升高為主，STB、TBA、GGT 正常，考慮肝損傷類型為肝細胞損傷為主，建議給予雙環醇、異甘草酸鎂、水飛薊賓膠囊應用，停用部分保肝藥物（注射用還原型谷胱甘肽、注射用硫普羅寧、葡醛內酯片），醫囑用藥：5%葡萄糖注射液100ml+異甘草酸鎂注射液100mg，ivgtt，qd；水飛薊賓膠囊70mg，tid；雙環醇片50mg，tid；異甘草酸鎂注射液是甘草酸進行堿催化及異構化而形成的甘草酸異構體，是新型抗炎類保肝藥物，具有較強的抗炎、保護肝細胞膜、解毒、抗生物氧化及改善肝功能作用[11]，常見不良反應為心悸，惡心、嘔吐，蕁麻疹，藥物熱等，罕見發生過敏性休克及加重肝損傷，囑護士及患者用藥過程中密切觀察，發現不良反應，立即停藥，及時對癥處理，入院第17 天ALT 111U/L、AST 116U/L，肝功能明顯好轉，證實治療有效，建議醫師更換異甘草酸鎂注射液為口服甘草酸二胺腸溶膠囊，醫師采納。

4 討論

藥師在患者住院期間集中關注了糖皮質激素的階梯治療、保肝藥物的用藥調整、抗神經痛藥物的不良反應監護，同時通過用藥教育提高患者用藥依從性，減少用藥風險。就該患者而言，臨床藥師對其的監護應不僅僅局限于住院期間，還需繼續關注患者出院后肝功能的轉歸，系統性紅斑狼瘡的維持治療，患者出院時，臨床藥師對其出院帶藥和生活方式進行詳細指導，特別是對重點藥物的使用進行強化教育，同時加強與患者的聯系，認真落實具體的隨訪計劃。在患者治療中，充分發揮了臨床藥師在藥學治療中的優勢和作用，使得臨床藥師成為臨床治療中不可或缺的一員。