奧卡西平片致白細胞減少1例

孫博 劉勛 張二鋒 馬換青

奧卡西平是一種新型抗癲癇藥，是卡馬西平的10-酮類衍化物[1]，在體內可迅速轉化成活性代謝物10-羥基卡馬西平發揮抗癲癇作用，2000年1月經美國食品藥品監督管理局批準在美國上市，2003年底在我國上市[2]。奧卡西平用于治療癲癇原發性全面性強直陣攣發作和部分性發作，伴有或不伴有繼發性全面性發作[3]，其作用機制與卡馬西平相似，但有更好的耐受性和較小的肝藥酶誘導作用[4，5]。本藥代謝基本不受細胞色素P450 酶系統誘導所影響，對肝藥酶、自身誘導作用十分輕微，與其他藥物聯用相互作用較小[6]。此外，奧卡西平還具有生物利用率高、對肝腎功能影響小、不良反應少等優點，使其在臨床上應用廣泛[7]。

奧卡西平常見的不良反應有嗜睡、頭痛等神經系統癥狀[8]，惡心、嘔吐等胃腸道不適癥狀[9]。崔紅霞等[10]報道了163 例奧卡西平引起的不良反應，其中皮膚系統不良反應所占比例最高，多為皮疹、濕疹等。有學者報道了奧卡西平片引起的低鈉血癥，認為此不良反應與奧卡西平引起的內源性抗利尿激素增多有關[11，12]。奧卡西平被認為是對血液系統相對較安全的藥物，其所致的血液系統損害為罕見的不良反應，如全血小板減少[13]、貧血等。我們發現奧卡西平片引起白細胞減少1 例，現報道如下。

1 臨床資料

患者，男，47 歲，因癲癇復發于2019年10月30日入院，家屬訴患者發作時意識喪失、呼之不應，伴四肢抽搐，雙眼向上凝視，牙關緊閉，口吐白沫，半天時間患者已發作3 次，每次2～3min 緩解。患者癲癇史45年，長期口服奧卡西平片0.45g（0.15g，Novartis Farma S.p.A），每日2 次。患者既往病史：腦膜炎及顱內血腫清除術后。入院體格檢查：體溫36.2 ℃，脈 搏72 次/min，呼 吸19 次/min，血 壓128/87mmHg，頭頸部及四肢檢查未見明顯異常。神經系統檢查：精神差，記憶力、理解力和計算力均減退，雙側瞳孔等大等圓，對光反射靈敏，四肢肌張力正常，巴氏征可疑陽性，腦膜刺激征陰性，閉目難立征陽性，神經元異常放電，有局灶性神經系統定位體征。實驗室檢查：γ-谷氨酰轉肽酶110U/L，同型半胱氨酸1μmol/L，白細胞計數1.3×109/L，中性粒細胞百分比73.8%，奧卡西平血藥濃度17.7μg/ml。入院診斷：繼發性癲癇、肝功異常、高同型半胱氨酸血癥、白細胞減少。

因患者長期服用奧卡西平，懷疑白細胞減少癥狀與奧卡西平的長期使用有關。因患者屬于難治性癲癇，不宜停用奧卡西平片，因此將奧卡西平片劑量調整為0.3g，每日2 次，同時服用地榆升白片0.3g，每日3 次，以升高白細胞。2019年11月9日復查血常規白細胞計數2.6×109/L，患者意識清，精神佳，未再出現癲癇發作，出院。出院后繼續服用奧卡西平片，告知患者1 個月后復查。2019年12月12日患者來院復查，血常規結果顯示白細胞計數3.1×109/L，患者癲癇控制良好，抗癲癇藥血藥濃度在正常范圍內，白細胞計數逐漸回升。

2 討論

奧卡西平說明書中指出血液系統不良反應較為罕見，包括粒細胞減少、再生障礙性貧血和全血細胞減少等，對于白細胞減少的不良反應只在奧卡西平片（0.3g，武漢人福藥業有限責任公司）和奧卡西平混懸液（1ml:60mg，Novartis Pharma S.A.S.）中提及，屬于不常見的不良反應。國內外關于奧卡西平引起白細胞減少的不良反應鮮有報道。Ryan 等[14]報道1 例卡馬西平治療后續用奧卡西平引起白細胞減少及低鈉血癥的病例，指出當患者使用卡馬西平發生低鈉血癥或白細胞減少癥狀時，換用奧卡西平應特別警惕。Jung 等[15]通過對184 例年齡<18 歲的癲癇患者進行長期隨訪研究發現，10 例患者出現白細胞減少癥，最終有2 例患者發展為全血細胞減少癥，其余8 例患者通過減小給藥劑量等方式進行干預后，癥狀有所好轉。Jang[16]報道2011～2015年年齡<18 歲的患者中有212 例奧卡西平誘導的不良反應，其中3 例出現血液學副作用，分別為1 例白細胞減少癥、1 例中性粒細胞減少癥和1 例血小板減少癥。

白細胞減少癥是各種原因所致外周血白細胞數量持續低于4.0×109/L 的一組綜合征[17]。導致患者白細胞減少的原因較多，有研究顯示[18]，白細胞減少主要為肝炎患者及其攜帶者、密切接觸農藥者、化療及其他藥物使用者。患者長期接觸農藥、使用放化療藥物或其他劇毒藥物，這些藥物會直接抑制骨髓產生白細胞，降低骨髓的造血功能。一些感染性疾病通常會產生大量毒素，使免疫功能紊亂，抑制骨髓，導致骨髓造血功能降低。肝炎病毒可以直接破壞血細胞，同時降低肝臟的解毒能力，難以清除對骨髓造成影響的有毒物質，從而引發骨髓造血功能降低。白細胞減少多為繼發性，理化因素、免疫因素、變態反應以及生物學因素等易導致骨髓抑制的因素都會造成白細胞減少[19]。

本報道中癲癇患者長期口服奧卡西平片控制癲癇發作，患者入院時白細胞計數為1.3×109/L，遠低于正常值，服用地榆升白片，同時將奧卡西平片減量后檢測白細胞計數為2.6×109/L，1 個月后復查血常規白細胞計數逐漸回升，因此考慮患者的白細胞減少與長期口服奧卡西平有關。奧卡西平血液學副作用主要包括白細胞減少、血小板減少癥、貧血和再生障礙性貧血，都可能導致嚴重后果。有學者提出幾種假說解釋藥物引起血液學副作用的機制，包括骨髓抑制、破壞免疫系統相關細胞以及直接導致骨髓毒性等[20]。最常見的血液系統不良反應為中性粒細胞減少癥或粒細胞缺乏癥[21]，輕度白細胞減少也并不少見，而再生障礙性貧血和全血細胞減少較為罕見。抗癲癇藥的血液學副作用較為顯著，如長期服用苯妥英鈉可引起輕度白細胞減少，丙戊酸鈉可引起血小板減少癥并抑制血小板聚集等[22]。

盡管奧卡西平對于血液系統相對安全，但奧卡西平仍可以對血液系統產生影響。雖然目前其作用機理尚不清楚，但鑒于奧卡西平與卡馬西平結構相似，可能二者導致血液學副作用的機制也相似，均與骨髓毒性有關。大多數患者白細胞減少會自發性減輕或消失，少數患者出現嚴重的全血細胞減少癥，需要停藥或減小劑量。國外報道1 例接受奧卡西平治療的患者由白細胞減少進展為全血細胞減少癥，在奧卡西平停用后情況有所改善[15]。如果使用奧卡西平的患者有白細胞減少癥狀，繼續使用奧卡西平治療可能會使患者的病情惡化，因此及早發現很重要。

綜上所述，奧卡西平誘導的白細胞減少可能并不罕見，并且有可能導致全血細胞減少。在接受奧卡西平治療期間，應定期監測全血細胞血象。