橋本氏腦病誤診為病毒性腦炎1例

焦愛菊 尤紅

橋本氏腦病（HE）為與自身免疫性甲狀腺炎相關的腦病，對糖皮質激素反應良好，是一種罕見的、危及生命的、可治療的疾病[1]。由于臨床表現具有多樣性和復雜性，且無特異性生物學標記物，常被誤診或漏診。現報道1 例54 歲女性 HE 患者的診療情況，以提高臨床對 HE 的認識并及時診斷，使患者獲得良好的預后。

1 臨床資料

患者，女，54 歲，因“行為異常、反應遲鈍2d”于2019年1月14日10 點入院。既往否認高血壓病、糖尿病、冠心病、甲狀腺疾病等。查體：T 36.7℃，P 108 次/min，R 21 次/min，BP 136/75mmHg，神 志 恍惚，反應遲鈍，記憶力、定向力、計算力降低，偶有答非所問，四肢肌力正常，肌張力略增高，腱反射正常，雙側Babinski 征、腦膜刺激征陰性，余神經系統查體未見明顯異常。血常規：白細胞13.55×109/L，中性粒細胞11.63×109/L，血沉23mm/h，C 反應蛋白15.9mg/L；甲功：甲狀腺球蛋白3.18ng/ml（正常值3.50～77.00ng/ml），甲狀腺過氧化物酶抗體114.70IU/ml（正常值 0～34.00IU/ml），促甲狀腺素 0.03μIU/ml（正常值 0.27～4.20μIU/ml），游離三碘甲狀腺原氨酸1.54pmol/L（正常值 3.10～6.80pmol/L），游離甲狀腺素 52.32pmol/L（正常值2.00～22.00pmol/L）；腰椎穿刺術：顱內壓 230mmH2O，腦脊液細胞數、蛋白、糖、氯化物、墨汁染色、抗酸染色、細菌涂片、免疫球蛋白等未見明顯異常；心電圖示：竇性心動過速（104次/min），大致正常心電圖；頭顱核磁示：雙側半卵圓中心少許脫髓鞘改變。甲狀腺超聲提示：甲狀腺彌漫性改變。生化全項、凝血功能、傳染病全項、性激素全項、自身免疫抗體譜、TORCH 抗體、腦電圖、心臟彩超、頸部血管超聲、顱腦MRA等未見明顯異常。

患者在發病期間未治療，于入院當日17∶20 在病房突發意識喪失、牙關緊閉、口吐白沫、四肢抽搐，即刻給予地西泮 5mg 肌肉注射，約1min 后癥狀緩解。患者逐漸出現意識模糊、譫妄，結合病情及相關化驗檢查初步診斷為病毒性腦炎，經抗病毒、支持對癥治療后癥狀無好轉，結合患者甲狀腺過氧化物酶抗體異常升高及腦病癥狀，修正診斷為 HE，給予地塞米松 20mg ivgtt qd、甲巰咪唑10mg po tid，次日患者神志逐漸清楚，對答切題，激素靜脈連用3d 后改為潑尼松片20mg 晨起頓服，1 周后遞減 5mg 至停藥，甲狀腺過氧化物酶抗體 100IU/ml，促甲狀腺素<0.005μIU/ml，游離三碘甲狀腺原氨酸6.91pmol/L，游離甲狀腺素52.64pmol/L。2 周后患者好轉出院。出院后隨訪半年未出現復發及其他不適。

2 討論

2.1 HE 的發病機制HE 的確切發病機理仍不清楚，目前病因學假說有：①自身免疫性血管炎。2003年有研究根據尸檢發現大腦和軟腦膜血管周圍有淋巴細胞浸潤[2]。DeBiase 等[3]最近報道的1例男性患者先以精神狀態改變、精神錯亂和記憶減退起病，后發展為癲癇持續狀態、認知障礙，發現患者腦脊液血腦屏障破壞，認為可能與血管炎性改變相關。②自身免疫性甲狀腺共同抗原反應。一些抗原，如α-烯醇化酶（aNAE）和36-kDa 蛋白被認為在HE 中起作用，HE 中aNAE 血清陽性率高（60%～83%），后經蛋白質組分析證明了這種自身抗原在HE 中的作用[4～7]。HE 中的自身抗體針對aNAE 的氨基末端，aNAE 的NH 末端區域是HE自身抗體的新靶點，可能會發生翻譯后修飾[5，8]，這些自身抗體可能是潛在的HE 診斷標記。③腦組織特異性自身免疫和甲狀腺激素釋放的毒性作用[9]。HE 可能與甲狀腺功能狀態無關，并且可能以多種方式出現，其中無癥狀的甲狀腺功能減退癥占23%～35%，有癥狀的甲狀腺功能減退癥占17%～20%，甲狀腺功能亢進占7%，甲狀腺功能正常占18%～45%[10]。該患者在腦病基礎上合并甲狀腺功能亢進，且腦病癥狀尤其突出，較為罕見。

盡管甲狀腺自身抗體（ATA）是診斷HE 所必需的，但其在HE 發病機理中的作用仍不確定，提示 ATA 不是HE 病理生理過程中的關鍵因素，而是HE 的標志[11]。但在普通人群中也發現血清中ATA水平升高，在老年人中尤為常見。有文獻報道患者經甲基強的松龍治療后血清 ATA 水平仍然保持較高水平，但癥狀得到了緩解，說明ATA 升高程度與HE 嚴重程度無關[12]。該患者血清 ATA 高出正常3 倍以上，且合并甲狀腺功能亢進，在激素治療后癥狀緩解，而血清 ATA 下降并不明顯，不足之處是未能檢測腦脊液中 ATA，進一步探討腦脊液中 ATA水平與病情嚴重程度的相關性。

2.2 HE 的臨床特點及治療HE 由Brain 等[13]于1966年首次報道。Ferracci 等[14]的一項前瞻性研究認為HE 的患病率為2.1/10 萬。HE 常以急性或亞急性起病，中年女性多見，臨床表現多種多樣，無特異性，但經常涉及意識障礙、中風樣發作、認知能力下降、癲癇發作、精神癥狀、肌震攣和運動障礙[15～17]。HE 的腦電圖（EEG）常表現為非特異性慢波，也可出現棘波、尖波及典型的癲癇波，也有患者為正常[18]。而41.67%的患者頭顱核磁可發現異常病灶，分布廣泛，從小腦到大腦半球，從皮層到皮層下白質均有陽性發現[19]。腦脊液檢查常表現為炎癥過程，蛋白質含量輕微增加，偶爾淋巴細胞計數增加。糖皮質激素是治療 HE 的一線用藥，絕大多數患者對激素治療反應良好，為避免類固醇的長期不良反應及耐藥性，可使用免疫調節/免疫抑制替代治療,靜脈注射免疫球蛋白可能是一種安全、方便、有效的治療方法[20，21]。

2.3 HE 的診斷及鑒別診斷目前的診斷標準包括自身免疫性甲狀腺疾病中存在神經精神癥狀以及排除其他可識別原因[9，22]。柳葉刀神經病學專家小組于 2016年提出了 HE 診斷標準：①腦病伴癲癇發作，肌陣攣，幻覺，或類似中風的發作；②亞臨床或輕度甲狀腺疾病（通常為甲狀腺功能減退）；③腦部 MRI 顯示正常或非特異性異常；④血清中存在甲狀腺抗體（甲狀腺過氧化物酶、甲狀腺球蛋白）；⑤血清和腦脊液中缺乏特征明確的神經元抗體；⑥合理排除其他原因。如果患者符合所有標準，則可以診斷為HE[23]。HE 可作為癲癇、中風樣癥狀、行為改變、無法解釋的妄想或精神病和無法解釋的腦病的鑒別診斷，排除敗血癥、細菌/病毒性腦膜炎、肝性腦病、腎功能衰竭、腦結構異常和腫瘤等較常見的病理之后，應在鑒別診斷中考慮 HE[2]。該患者既往并無甲狀腺疾病病史，直接以腦病癥狀起病，腰椎穿刺檢查腦脊液清亮，有核細胞數、糖、氯化物、細菌培養均無異常，僅表現為壓力升高，血清TORCH（包括弓形蟲、風疹病毒、巨細胞病毒及單純皰疹病毒）陰性，抗病毒治療無效，與病毒性腦炎不符，也可排除已知的其他感染性腦脊髓膜炎；入院當天即出現癲癇發作，發展為意識模糊、譫妄，病情進展迅速，無腦脊液蛋白及免疫球蛋白升高，其他實驗室檢查包括肝腎功能、自身免疫抗體、腦電圖、影像學檢查并無明顯異常，排除了其他系統疾病并發的腦病以及腦結構異常和腫瘤，而且血清ATA 顯著升高，糖皮質激素治療后癥狀緩解，符合上述診斷標準。

HE 雖為罕見的自身免疫性腦病，臨床表現復雜，缺少特異性生物學標志物，易導致臨床誤診及漏診，但在所有甲狀腺疾病患者中出現不明原因腦病都應考慮 HE，應仔細評估和管理，以排除其他可能影響大腦功能的疾病，并通過及時的激素治療達到緩解。