尿激酶原靜脈溶栓治療急性心肌梗死進展

馬晨瑜 鄧 旻

急性心肌梗死是冠心病最嚴重的一種類型，發病率及病死率高，嚴重威脅患者生命[1-3]。臨床上尤其是基層醫療機構對于急性心肌梗死的急救治療仍多采用溶栓治療[3-4]。本文就尿激酶原在急性心肌梗死中的臨床應用及溶栓治療做一綜述，為臨床上尿激酶原的安全應用提供依據。

1 尿激酶原簡介

尿激酶原是由411 個氨基酸組成的糖蛋白，廣泛存在于人與動物體內，在體內具有多種生理功能；尿激酶原與組織纖溶酶原激活劑和凝血酶及凝血因子對體內的凝血和出血起平衡作用[5]。尿激酶原本身活性很低，當Lys158～Ile159 位點被纖溶酶、胰蛋白酶、激肽釋放酶等水解后，可形成雙鏈尿激酶，與機體內自然存在的尿激酶原結構性質一致，屬于一種新型的特異性溶栓類藥物[6-7]。研究顯示，尿激酶原具有纖維蛋白選擇性，可活化纖溶酶，發揮其溶栓作用，尿激酶原溶解血栓的機制為將體內的尿激酶原轉變為尿激酶[8-9]。與尿激酶相比，尿激酶原可在一定程度上增加纖維蛋白原降解產物，縮短優球蛋白溶解時間，對家兔纖溶系統的影響顯著低于尿激酶[5]。

2 尿激酶原臨床應用安全性

許驥等[10]分析尿激酶原與尿激酶溶栓治療對患者全身纖溶系統的影響，結果顯示，尿激酶原對全身纖溶系統無明顯激活作用，并且患者出血并發癥發生率較低，溶栓效果較為理想。何霄[11]研究發現，重組人尿激酶原靜脈溶栓治療急性心肌梗死的血管再通率高達92.31%，而用藥后出血率僅為3.85%，認為重組人尿激酶原靜脈溶栓在保證救治效果的基礎上，出血風險低。另外臨床研究證實，尿激酶原用于急性心肌梗死的救治可明顯改善患者病變冠脈的血流灌注，保護心肌功能，降低心血管不良事件發生率[12]。研究顯示，在對98 例老年急性心肌梗死患者行經皮冠狀動脈介入術（PCI）治療的基礎上聯合應用尿激酶原可顯著改善患者梗死血管阻塞現象，聯合應用尿激酶原的患者心肌灌注分級＞2 級的比例為75.00%，心血管不良事件發生率為2.08%，促進心功能恢復療效好[13]。以上研究顯示，臨床應用尿激酶原進行急性心肌梗死溶栓治療相對安全。

3 尿激酶原臨床應用有效性

劉志遠等[14]研究尿激酶原用于心肌缺血再灌注損傷模型大鼠的干預作用發現，尿激酶原聯合無創性延遲肢體缺血預適應可在一定程度上改善心肌缺血再灌注損傷模型大鼠心肌損傷和功能障礙，證明尿激酶原對于心肌有保護作用，并且可以改善心肌功能。Han 等[15]研究納入197 例急性ST 段抬高型心肌梗死患者，分成尿激酶原加PCI 組和PCI 組，結果顯示，前期使用尿激酶原的患者心肌灌注較單獨PCI組好，并且新的、惡化的充血性心力衰竭再住院率下降，患者遠期預后良好。臨床一項多中心Ⅲ期臨床試驗顯示，急性ST 段抬高性心肌梗死患者采用尿激酶原溶栓治療2h 后，再通率、ST 段完全回落率、回落≥50%均顯著升高[16]。唐海青等[17]在研究中納入64 例急性ST 段抬高型心肌梗死患者，觀察組在常規治療的基礎上使用注射用重組人尿激酶原溶栓治療，結果顯示，尿激酶原溶栓治療急性ST 段抬高型心肌梗死的總有效率為94.00%，總不良反應發生率僅為3.00%。臨床大樣本研究募集1851 例患者完成一項Ⅳ期尿激酶原臨床研究，全分析數據集（FAS）分析顯示，臨床冠脈開通率為85.2%（1577/1851），未開通率僅為14.80%（274/1851），方案數據集（PPS）分析顯示，臨床冠脈開通率為88.50%（1638/1851），未開通率僅為11.50%（213/1851），結果說明，尿激酶原開通冠脈血管有效性較高[18]。臨床較多研究證實，急性ST段抬高型心肌梗死患者應用尿激酶原在急救治療過程中具有明顯的溶栓作用，以及恢復冠脈血流和心肌功能的作用[9，19]。上述研究顯示，尿激酶原在急性心肌梗死溶栓治療中，由于冠狀動脈再通率高，心肌灌注較好，臨床療效顯著。

4 尿激酶原臨床應用優勢

目前尿激酶原已經應用于急性心肌梗死的臨床治療中，且與其他溶栓類藥物相比具有一定的優勢，張永波等[20]對比分析尿激酶原、瑞替普酶、尿激酶溶栓治療急性ST 段抬高型心肌梗死的療效，結果顯示，尿激酶原出血并發癥及不良事件發生率為17.65%，顯著低于瑞替普酶28.57%、尿激酶42.19%，具有出血等不良反應少，更加安全的優勢。張靖等[21]研究發現，相比未運用尿激酶原預處理的急性ST 段抬高型心肌梗死患者來說，在行急診PCI 前采用尿激酶原預處理的患者心肌灌注呈色分級3 級患者占比74.25%，術后2h ST 段回落率為79.0%，認為尿激酶原預處理可在一定程度上改善患者冠脈血流和心肌灌注，且不增加出血等其他不良事件的發生。尿激酶原作用部位集中在血栓局部，對全身的纖溶系統影響較小，不增加出血風險[22-24]。尿激酶原在溶栓治療中表現出很強的特異性，出血等不良反應少，冠狀動脈復通率高，心肌功能改善，因此在急性心肌梗死溶栓治療中的臨床應用優勢明顯。

5 不足及展望

尿激酶原臨床應用仍需注意以下兩點：（1）急性心肌梗死患者應用尿激酶原治療后梗死相關血管的心肌梗死溶栓治療（TIMI）分級3 級率較低，冠狀動脈再閉塞率在20%左右，導致尿激酶原在臨床應用存在局限，因此要求臨床對急性心肌梗死患者采用尿激酶原行溶栓救治時，根據心肌梗死情況給予相應藥物（硫酸氫氯吡格雷、替羅非班等）配伍和給藥方案，以最大程度提高溶栓效率，改善患者預后[25-26]。（2）尿激酶原與尿激酶或組織型纖溶酶原激活劑配合使用時可發揮協同作用，減少使用劑量，但最佳的給藥方式以及最合適的給藥劑量研究病例較少，還需臨床進一步探索。