復發(fā)性卵巢癌的診治熱點

程曉東 王芬芬

上皮性卵巢癌（以下簡稱卵巢癌）是常見的婦科惡性腫瘤之一，我國每年新發(fā)患者約52 100例，死亡約22 500例，70%患者初診時即為晚期，70%患者在3年內(nèi)復發(fā)，晚期卵巢癌患者5年生存率僅40%左右[1]，因此其被稱為“沉默的殺手”。手術、聯(lián)合以鉑類為基礎的化療及靶向治療是卵巢癌的主要治療方法。盡管聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase,PARP]抑制劑在卵巢癌一線維持治療中延長了部分患者的無進展生存期（progression-free survival,PFS）或延遲了復發(fā)，但目前疾病的復發(fā)仍然難以避免。隨著復發(fā)次數(shù)的增多，無鉑治療間隔（platinum-free interval,PFI）逐漸縮短，最終患者從鉑敏感變成鉑耐藥，而鉑耐藥是導致治療失敗的關鍵因素，迄今無理想的治療手段，成為棘手的難題，卵巢癌復發(fā)后患者的生存預后極差[2-3]。如何提高復發(fā)性卵巢癌的治療效果，改善預后，成為臨床關注的熱點問題。

復發(fā)性卵巢癌是指初次診斷后已完成初次治療，包括實施腫瘤細胞減滅術聯(lián)合化療等方法治療并達到完全緩解，在停止治療后重新出現(xiàn)疾病進展，尤其是有新病灶出現(xiàn)的狀況。根據(jù)疾病進展距前次治療停止的時間分為鉑敏感復發(fā)（PFI≥6個月）和鉑耐藥復發(fā)（PFI＜6個月)。而圍繞復發(fā)性卵巢癌的診治臨床上始終依據(jù)不同的復發(fā)類型制定個體化方案。對于復發(fā)性卵巢癌的治療在不同的診治中心依據(jù)各自診治經(jīng)驗進行，由于缺乏高質量的大樣本循證醫(yī)學證據(jù)，使得復發(fā)性卵巢癌無法像初次治療一樣具有優(yōu)先推薦的方案，而其總體生存時間不僅與復發(fā)腫瘤的部位、數(shù)量、大小有關，還與既往診治情況、初次手術后腫瘤殘留情況、乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene,BRCA）的狀態(tài)等有關[4]。因此復發(fā)性卵巢癌的治療需要充分考慮初次治療的具體狀況，也從一個側面體現(xiàn)出卵巢癌全程化管理的重要性。

1 復發(fā)性卵巢癌的手術治療

手術是治療卵巢惡性腫瘤的重要手段，對于復發(fā)性卵巢癌是否施行再次腫瘤細胞減滅術一直是爭議熱點。目前手術在復發(fā)性卵巢癌中主要應用于部分鉑敏感復發(fā)者的病灶切除或解除并發(fā)癥，如緩解腸梗阻等，手術不適用于鉑耐藥復發(fā)的患者。腫瘤是否能夠滿意切除是影響預后的重要因素，雖然有很多針對鉑敏感復發(fā)性卵巢癌手術治療的相關研究，但是多數(shù)是回顧性的，多項研究發(fā)現(xiàn)不滿意的腫瘤細胞減滅術并不能改善患者的預后，無法提高復發(fā)患者的總體生存率；也有研究顯示若能完全切凈腫瘤，切凈率每提高10%，患者中位生存時間可延長3個月[5-7]。

AGO-DESKTOP研究項目組早在2006年即開展了關于鉑敏感復發(fā)性卵巢癌再次手術的系列研究，提示初次手術時達到完全切凈、復發(fā)后手術耐受性好、腹水≤500 ml、AGO評分陽性的鉑敏感復發(fā)患者，再次手術如能達到無肉眼殘留（R0），可獲得生存受益[8-9]。但在2019年，新英格蘭醫(yī)學雜志發(fā)表了一項Ⅲ期隨機對照研究（GOG-0213），研究顯示對于鉑敏感復發(fā)性卵巢癌，二次手術即使達到了R0，再輔以化療，與直接采用單純化療相比，兩組間中位總生存期（overall survival,OS）和中位PFS均無統(tǒng)計學差異[10]。這一結果使鉑敏感復發(fā)性卵巢癌二次減瘤術的意義引起了新一輪的爭議，與之前研究不同的是GOG-0213中聯(lián)合使用了貝伐珠單抗，但仍然沒有充分的證據(jù)證明這種化療的獲益是否與之有關。隨后在2020年美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology,ASCO）會議又公布了兩項評價二次減瘤術治療鉑敏感復發(fā)性卵巢癌的隨機對照研究結果。一項是DESKTOPⅢ國際多中心Ⅲ期隨機對照研究，該研究共入組407例首次鉑敏感復發(fā)、AGO評分陽性（身體狀態(tài)良好，初次手術后無殘留，腹水≤500 ml）的患者，按1∶1隨機進入二次減瘤術聯(lián)合化療組和單純化療組，最終結果顯示，二次減瘤術聯(lián)合化療組與單純化療組相比，中位PFS延長4.4個月（18.4個月比14.0個月，P＜0.001），中位OS延長7.7個月（53.7個月比46.0個月，P＜0.05）；而亞組分析顯示，R0切除和非R0切除者的中位OS分別為61.9個月和28.8個月，提示R0切除是二次減瘤術是否獲益的最重要因素，該項研究提示針對鉑敏感復發(fā)性卵巢癌，如果實施再次手術，目標應是R0。而同時另一項來自國內(nèi)針對鉑敏感復發(fā)性卵巢癌的Ⅲ期隨機對照研究（SOC-1研究）也同樣證實二次減瘤術達到R0切除可以延長PFS[11]，該研究共入組鉑敏感復發(fā)、預估可達到R0切除卵巢癌患者357例，結果顯示二次減瘤術聯(lián)合化療組和單純化療組相比，可以延長PFS 5.5個月（17.4個月比11.9個月，P＜0.001），而一線治療結束后至第一次后續(xù)治療時間（time to first subsequent therapy,TFST）可延長4.5個月（18.1個月比13.6個月），亞組分析顯示，R0和R1切除組PFS相差6.6個月（19.2個月比12.6個月），而化療組為11.9個月，提示二次減瘤術達到R0切除可以生存獲益。

這兩項研究與GOG-0213的研究結果不同，認為針對鉑敏感復發(fā)性卵巢癌，再次腫瘤減滅術如果能達到R0切除，再結合化療，與單純化療相比PFS有獲益,研究結果的差異可能與病例選擇的標準不同有關。綜合上述相關研究，在臨床實踐中治療前的評估非常重要，結合后兩項研究，臨床上對于初次手術達到R0切除、腹水量≤500 ml、可耐受手術且估計再次手術可R0切除者，應考慮實施再次減瘤術，而估計不能R0切除者，應選擇直接化療。

2 復發(fā)性卵巢癌以化療為基礎的全身治療

復發(fā)性卵巢癌治療時僅部分患者可結合手術，大多數(shù)患者還需使用化療，因此如何選擇合適的化療方案以提高患者的治療反應率和生存期，同時兼顧其生活質量，是婦科腫瘤醫(yī)師需要時刻為患者考慮的問題。探尋更精準的治療方案、減少化療耐藥也將是復發(fā)性卵巢癌治療的長遠目標。

2.1 化療 鉑敏感和鉑耐藥復發(fā)患者對于藥物的敏感性、化療反應率和治療效果均有差別，應根據(jù)不同的復發(fā)類型制定化療方案。

2.1.1 鉑敏感復發(fā) 對于鉑敏感復發(fā)性卵巢癌，首選以鉑為基礎的化療，鉑類單藥或者以鉑類為基礎的聯(lián)合化療，包括卡鉑或順鉑聯(lián)合紫杉醇、吉西他濱（gemcitabine,GEM）、聚乙二醇脂質體阿霉素（pgylated liposomal doxorubicin,PLD）加或不加貝伐珠單抗，化療有助于控制癥狀，延長生存時間，但也要綜合考慮患者的生活質量和對化療的耐受性。既往的文獻報道聯(lián)合化療的療效優(yōu)于單藥鉑治療[12]。

2.1.2 鉑耐藥復發(fā) 眾所周知，鉑耐藥是復發(fā)性卵巢癌治療中最棘手的問題。治療原則是以控制癥狀為主、減少不良反應和保證生活質量為主要目標。盡管缺乏有效的治療手段，化療的有效率也僅15%～20%，但臨床上選擇二線化療仍然是最常用的治療策略，由于缺乏高質量的循證醫(yī)學證據(jù)，至今仍然無首選的化療藥物，通常考慮患者既往的治療情況、患者耐受性、生活狀態(tài)以及治療的預期等綜合因素，往往通過非鉑類化療藥物、靶向藥物等延長PFI恢復鉑敏感性。各單藥化療的客觀緩解率（overall response rate,ORR）基本在19%～26%，其中紫杉醇周療ORR為21%[13]，GEM為19%[14]，是基于隨機對照試驗基礎上的可選擇治療藥物；PLD[15]比拓撲替康顯示出略好的反應率，其他可能有效的藥物包括異環(huán)磷酰胺、六甲蜜胺等，總體有效率均不理想。總體而言，鉑耐藥復發(fā)性卵巢癌預后差，化療有效率不理想，總體中位PFS為3～4個月，中位OS為 9～12個月。

2.2 抗血管生成治療 在既往的OCEANS[16-17]和GOG-0213[18]研究中，化療聯(lián)合貝伐珠單抗，結束后繼續(xù)貝伐珠單抗維持治療可以改善鉑敏感復發(fā)患者的PFS，AURELIA研究[19]則是針對鉑耐藥復發(fā)性卵巢癌非鉑單藥化療聯(lián)合貝伐珠單抗，雖然并未改善患者OS，但可以延長其PFS，因此從2017年至今的美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）指南中，均將化療聯(lián)合貝伐珠單抗作為復發(fā)性卵巢癌可選的治療方案。也有研究發(fā)現(xiàn)即使在復發(fā)（包括鉑敏感或鉑耐藥）合并腹水的患者中，使用貝伐珠單抗單藥治療的反應率也可達到約20%，顯示出貝伐珠單抗在復發(fā)性卵巢癌治療中的重要作用，但不能忽視的是貝伐珠單抗的使用可能會引起高血壓、胃腸穿孔等風險，使用前需充分評估風險，使用過程中需嚴密觀察，必要時應予聯(lián)合降壓等干預。

雖然二線的全身化療聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗能使部分復發(fā)性卵巢癌獲益，但如何提高鉑耐藥復發(fā)患者藥物客觀反應率仍是一個難題，有待更多高質量循證醫(yī)學證據(jù)的出現(xiàn)，以指導臨床作出更精準有效的治療選擇。

2.3 免疫治療 雖然針對卵巢癌初次治療的IMagyn050研究初步結果顯示，阿替利珠單抗聯(lián)合化療在程序性死亡配體 1（programmed death-ligand 1,PD-L1）陽性人群中并未顯著改善PFS，但針對多線復發(fā)性卵巢癌，免疫治療聯(lián)合化療或靶向治療則體現(xiàn)出部分的獲益[20]。JAVELIN OVARIN 200是一項隨機、開放標簽的Ⅲ期臨床研究，旨在評估阿維魯單抗（Avelumab）單藥、Avelumab聯(lián)合PLD和PLD單藥治療鉑耐藥或鉑難治性卵巢癌的效果，雖然Avelumab聯(lián)合PLD組客觀緩解率（objective reponse rate,ORR）為13.3%，優(yōu)于單藥治療，但與PLD單藥相比，單獨使用Avelumab或 Avelumab聯(lián)合PLD均未顯著改善PFS或OS[21]。日本的NINJA研究是一項多中心、開放、隨機的Ⅲ期臨床研究，旨在探索程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1,PD-1）單抗（納武利尤單抗）聯(lián)合GEM或PLD能否取得更好的療效，對納入的鉑耐藥或鉑難治性卵巢癌，按1:1隨機分組分別接受納武利尤單抗或GEM/PLD治療，主要終點為OS，該研究顯示納武利尤單抗組的中位OS為10.12個月（157例），GEM/PLD組的中位OS為12.09個月（159例），兩組之間無統(tǒng)計學差異（HR=1.03，95%CI：0.80～1.32，P＞0.05），提示免疫治療聯(lián)合化療在鉑耐藥復發(fā)性卵巢癌中未產(chǎn)生生存獲益。

雖然一些非隨機對照且樣本量不大的研究或其他腫瘤免疫治療的結果令人鼓舞，但免疫治療在復發(fā)性卵巢癌中的價值仍然無法肯定，還需要更多大型的隨機對照研究進一步證實。

3 復發(fā)性卵巢癌的維持治療

對于復發(fā)性卵巢癌，無論是通過二次腫瘤細胞減滅術+化療±貝伐珠單抗，或是直接化療±貝伐珠單抗，在治療達到部分緩解或完全緩解后，可選擇維持治療、觀察和鼓勵參加臨床研究等3種后續(xù)處理手段，其中尤其是對于鉑敏感復發(fā)性卵巢癌，再次接受含鉑方案化療達到完全緩解（complete response,CR）或部分緩解（partial response,PR）后，使用PARP抑制劑維持治療顯示出確切的生存獲益，這在奧拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利等不同藥物的臨床研究中均得到證實。

3.1 復發(fā)性卵巢癌PARP抑制劑維持治療 Study19是第一個關于PARP抑制劑用于鉑敏感復發(fā)性卵巢癌維持治療的Ⅱ期臨床研究，證實奧拉帕利對鉑敏感復發(fā)性卵巢癌維持治療有效果[22]。隨后SOLO2研究在Study19的基礎上通過Ⅲ期對照試驗，進一步證實針對胚系BRCA突變（germline BRCA mutation,gBRCAm）、鉑敏感復發(fā)性卵巢癌患者在含鉑化療達到CR或PR時，采用奧拉帕利維持治療后可獲得長期生存受益，研究結果顯示盡管有38.4%的安慰劑組患者后續(xù)也接受了PARP抑制劑治療，gBRCAm亞組中奧拉帕利仍能顯著提高OS達 15個月（HR＝0.71，P＜0.05），奧拉帕利組的5年生存率為42.1%，相比于安慰劑組提高了8.9%[23]。這一結果為鉑敏感復發(fā)性卵巢癌采用PARP抑制劑作為維持治療的長期獲益提供了重要的科學依據(jù)。

除了BRCA基因突變，同源重組缺陷（homologous recombination defect,HRD）是PARP抑制劑發(fā)揮功能的重要分子基礎，HRD不僅包含BRCA突變，也包括其他非BRCA突變的同源重組修復（homologous recombina－tion repair,HRR）通路相關基因異常導致的同源重組修復功能缺陷。OPINION是專門針對非gBRCAm的鉑敏感復發(fā)性卵巢癌采用奧拉帕利維持治療的開放、單臂、Ⅲb期臨床研究，結果發(fā)現(xiàn)該人群維持治療的總體中位PFS為9.2個月，而其中HRD陰性亞組的中位PFS也可達7.3個月[24]。2021年婦科腫瘤年會（The Society of Gynecologic Oncology,SGO）會議上發(fā)布的ORZORA是一項開放標簽、多中心單臂研究，旨在評估奧拉帕利維持治療在BRCA突變（BRCAm，胚系或體系）或非BRCAm的HRR突變的鉑敏感復發(fā)性卵巢癌患者中的有效性和安全性。該研究篩選納入gBRCAm組、體細胞BRCA突變（sBRCAm、非gBRCAm）和非BRCAm的HRR突變組，3組各納入87、55和33例鉑敏感復發(fā)性卵巢癌患者，在≥二線鉑類化療達到CR或PR后，給予奧拉帕利維持治療，發(fā)現(xiàn)奧拉帕利維持治療對鉑敏感復發(fā)性卵巢癌sBRCAm組的患者顯示出與gBRCAm組相似的療效，中位PFS分別為16.6個月和18.0個月；而探索性隊列研究的結果表明非BRCAm的HRR突變患者，使用PARP抑制劑維持治療也可臨床獲益，中位PFS為16.4個月。上述兩項研究均是對Study19研究的部分補充，證實除了胚系BRCA突變，奧拉帕利在其他基因狀態(tài)的鉑敏感復發(fā)性卵巢癌患者也能有一定的獲益，無論腫瘤基因狀態(tài)，鉑敏感復發(fā)后的維持治療都具有重要的價值。

NOVA研究[25]和NORA研究[26]則是尼拉帕利用于鉑敏感復發(fā)性卵巢癌維持治療的Ⅲ期臨床研究，NORA研究來自中國人群，與NOVA不同的是采用個體化的尼拉帕利起始用藥劑量，兩項研究均發(fā)現(xiàn)尼拉帕利組與安慰劑組相比顯著延長了PFS，尤其是BRCA突變的患者獲益大于BRCA陰性/HRD陽性的患者，而HRD陰性的復發(fā)性卵巢癌是治療過程中獲益最小者。NORA研究根據(jù)患者體重和血小板計數(shù)進行了個體化起始劑量的應用，相比NOVA研究提高了用藥安全性，降低了不良反應發(fā)生率，尤其是血液學毒性（如血小板計數(shù)降低或貧血等）。而在2021年SGO會議上，NOVA研究進一步證實在gBRCAm患者（HR=0.27）和非gBRCAm（HR=0.45）亞組中尼拉帕利維持治療PFS顯著獲益，同時受到關注的是在非gBRCAm組的患者，采用尼拉帕利維持治療沒有顯示出OS獲益，這可能與研究的樣本量偏小以及在研究中PARP抑制劑在不同組之間的交叉使用和數(shù)據(jù)刪失有關，這些因素都對OS的數(shù)據(jù)分析和解釋造成了挑戰(zhàn)。

除此之外，國產(chǎn)的氟唑帕利也是一個受人關注的PARP抑制劑，在2021年SGO會議上，我國學者發(fā)表了關于氟唑帕利用于鉑敏感復發(fā)性卵巢癌維持治療的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗結果[27]。該研究納入了鉑敏感復發(fā)的高級別漿液性癌、輸卵管癌和原發(fā)性腹膜癌或子宮內(nèi)膜樣癌（≥G2）共252 例，2∶1 入組，給予氟唑帕利 150 mg，2 次/d 口服，以安慰劑為對照，盲法獨立評審委員會評估所有患者和gBRCA突變患者的PFS，結果發(fā)現(xiàn)氟唑帕利維持治療組相比于安慰劑組，PFS由5.2個月延長至12.9個月，HR=0.25（95%CI：0.17～0.36），亞組分析表明，無論是否存在胚系BRCA突變，患者均可從氟唑帕利獲益，且安全性可控。

除此之外，目前還有帕米帕利等不同種類PARP抑制劑的臨床研究，均在復發(fā)性卵巢癌維持治療中觀察到生存獲益，獲益程度與患者BRCA基因突變或HRD狀態(tài)有關，在BRCA突變或HRD者中獲益更多。系列研究提示在臨床應用時應重視相關基因狀態(tài)的檢測，依據(jù)基因狀態(tài)，選擇合適的靶向藥物維持，以期延遲再次復發(fā)，提高療效。目前較缺乏鉑耐藥復發(fā)性卵巢癌化療后維持治療的研究，由于化療的ORR僅約10%～20%，更多的研究轉為關注多線治療后PARP抑制劑能否直接用于治療目的。

3.2 PARP抑制劑的再次應用 隨著卵巢癌初次治療或鉑敏感復發(fā)后采用PARP抑制劑維持治療的患者逐漸增多，對于PARP抑制劑使用后能否再次使用PARP抑制劑的問題也越來越受到關注。2020年ASCO推出的針對PARP抑制劑臨床應用指南指出，由于缺乏再次使用PARP抑制劑獲益的證據(jù)，目前不推薦在治療過程中重復使用PARP抑制劑。奧拉帕利OReO/ENGOT Ov-38（NCT03106987）試驗是一個多中心、隨機對照、雙盲、安慰劑對照的Ⅲb期臨床研究，擬回答再次化療緩解后能否再用PARP抑制劑，另一項是DUETTE研究，比較奧拉帕利聯(lián)合ATR激酶抑制劑或奧拉帕利單藥在治療PARP抑制劑維持治療進展化療后的維持治療效果，目前上述兩項研究均在進行中，主要觀察終點均為PFS，這兩項研究的最終結果將有助于指導臨床使用PARP抑制劑后出現(xiàn)疾病進展者靶向藥物的再次使用問題。

除此之外，需要高度重視PARP抑制劑使用過程中的耐藥問題，雖然目前對于PARP抑制劑耐藥尚無明確的定義，但藥物耐藥機制和逆轉已經(jīng)引起重視，藥物外流、靶蛋白缺失或結合位點突變、PARP酶代謝改變、復制叉保護重建或HRD逆轉等被認為是發(fā)生PARP抑制劑耐藥的可能機制。深入的機制研究將有助于對PARP抑制劑目標人群的更精準選擇，或者通過PARP抑制劑聯(lián)合其他藥物，如抗血管生成藥物、DNA損傷修復抑制劑、免疫治療藥物等來提高PARP抑制劑療效，均是今后需要繼續(xù)關注的方向。

4 復發(fā)性卵巢癌去化療治療

4.1 PARP抑制劑對BRCA突變復發(fā)性卵巢癌具有抗腫瘤活性 PARP抑制劑用于治療復發(fā)性卵巢癌早在2012年Kaye等[28]的研究中即已開始，該研究是一項在鉑耐藥和部分敏感卵巢癌患者中，采用奧拉帕利與PLD化療探索抗腫瘤療效，發(fā)現(xiàn)在BRCAm的鉑耐藥和部分鉑敏感患者中，奧拉帕利（400 mg，2次/d）與PLD療效類似，也證實該劑量適合用于后期臨床研究。2014年基于Study42的研究結果，奧拉帕利獲FDA批準用于有害或者可疑gBRCAm的復發(fā)性卵巢癌的后線單藥治療，并顯示出較好的抗腫瘤作用。

SOLO3是一項探索奧拉帕利用于治療鉑敏感復發(fā)性卵巢癌療效的Ⅲ期臨床研究。研究納入了二線及以上含鉑化療的gBRCAm的鉑敏感復發(fā)性卵巢癌患者，對比非鉑類化療方案（PLD、紫杉醇、GEM、拓撲替康），主要終點是ORR。研究結果顯示，所有患者奧拉帕利治療的ORR高達72%，化療組為51%，兩組患者PFS時間分別為13.4個月和9.2個月，奧拉帕利單藥治療組與化療組相比顯著延長了患者的PFS（P＜0.05），該研究為既往多線化療的gBRCAm鉑敏感復發(fā)性卵巢癌患者采用去化療治療提供了重要證據(jù)[29]。ARIEL4研究是一項Ⅲ期研究，比較盧卡帕利與化療治療在BRCA突變晚期復發(fā)性卵巢癌患者中的療效和安全性。該研究納入gBRCAm或sBRCAm的復發(fā)性高級別上皮性卵巢癌，輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌，既往≥二線化療方案，包括≥一線含鉑方案，以前未接受PARP抑制劑或紫杉醇單藥治療，按2∶1隨機入組，盧卡帕利組共納入233例，600 mg 2次/d口服，化療組116例，完全鉑敏感復發(fā)者給予順鉑單藥或聯(lián)合化療，鉑耐藥或部分敏感給予紫杉醇1次/周，研究者評估盧卡帕利組與化療組PFS 分別為 7.4 個月和 5.7 個月，HR=0.64（95%CI：0.49～0.84），顯著改善了 PFS（P＜0.05），安全性與既往的研究相一致。

4.2 PARP抑制劑治療復發(fā)性卵巢癌療效與不同基因狀態(tài)有關 2020 ASCO會議上公布的LIGHT研究是首個基于BRCAm和HRD狀態(tài)評估鉑敏感復發(fā)性卵巢癌患者接受奧拉帕利片劑治療的前瞻性Ⅱ期臨床研究。該研究納入鉑敏感復發(fā)性卵巢癌患者共270例，接受奧拉帕利治療，包括gBRCAm組（75例），sBRCAm組（25例），HRD+（非BRCAm，68例），HRD-（89例），結果發(fā)現(xiàn)ORR分別為70%、64%、29%、10%，中位PFS分別為11.0、10.8、7.2、5.4個月，奧拉帕利在全隊列中均表現(xiàn)出治療活性，活性與維持治療中的情況相一致，gBRCAm和sBRCAm隊列中觀察到相似的療效。對于非BRCAm患者，HRD陽性隊列相較于HRD陰性隊列觀察到更長的中位PFS和更高的ORR，其安全性特征與鉑敏感復發(fā)維持治療和一線維持治療相一致。QUADRA研究[30]是關于尼拉帕利單藥治療復發(fā)性卵巢癌的Ⅱ期單臂臨床試驗研究，在接受過三線及以上治療的鉑敏感復發(fā)患者中，BRCA突變和HRD患者的反應率分別為39%和26%；在鉑耐藥患者中，BRCA突變和HRD患者反應率分別為27%和10%。該兩項研究證實單藥PARP抑制劑可以明確作為復發(fā)性卵巢癌的治療方案選擇，并且在BRCA突變的人群可以取得更好的治療反應率，而治療前的基因狀態(tài)檢測可以為實施個體化的精準治療方案提供重要參考。

4.3 PARP抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物治療復發(fā)性卵巢癌的抗腫瘤活性 除了PARP抑制劑單藥治療以外，聯(lián)合抗血管生成藥物也越來越成為熱點。在西地尼布聯(lián)合奧拉帕利或奧拉帕利單藥是否優(yōu)于標準含鉑化療的臨床研究中，納入鉑敏感復發(fā)、高級別漿液性或內(nèi)膜樣卵巢癌患者，按1∶1∶1隨機分至標準含鉑化療組（卡鉑/紫杉醇；卡鉑/吉西他濱或卡鉑/脂質體阿霉素）、奧拉帕利單藥組（300 mg，2次/d）或西地尼布+奧拉帕利組（西地尼布 30 mg，1 次/d+奧拉帕利 200 mg，2 次/d），并隨機化按gBRCA狀態(tài)、PFI（6～12個月，＞12個月）及既往抗血管生成藥物治療進行分層，主要研究終點為PFS。研究發(fā)現(xiàn)3組的ORR分別為71.3%、52.4%和69.4%，中位PFS分別為10.3個月、8.2個月和10.4個月，聯(lián)合治療組與含鉑化療組具有相似的抗腫瘤活性，聯(lián)合西地尼布與單藥奧拉帕利組相比體現(xiàn)出較好的客觀反應率；在gBRCAm的亞組人群分析中，西地尼布+奧拉帕利聯(lián)合與奧拉帕利均表現(xiàn)出較強的活性[31]。

NSGO-AVANOVA 2研究評估尼拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗與尼拉帕利單藥治療復發(fā)性卵巢癌的Ⅱ期臨床試驗，結果發(fā)現(xiàn)與尼拉帕利單藥相比，尼拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗治療顯著改善了臨床結果，并且呈現(xiàn)出良好的耐受性。2020 ASCO會議進一步對其OS、其他療效和安全性數(shù)據(jù)進行分析，結果顯示與尼拉帕利單藥治療相比，尼拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗顯著延長中位PFS達7個月（12.5個月比 5.5個月，P＜0.05），而中位 OS無統(tǒng)計學差異（27.8個月比29.4個月），聯(lián)合治療初步顯示出具有更好的抗腫瘤活性。由此可見，PARP抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物是多線復發(fā)卵巢癌患者備選的方案之一，與抗血管生成藥物聯(lián)合治療模式可提高療效，其機制可能是抗血管生成藥物誘導腫瘤缺氧導致HRD，增強PARP抑制劑的作用。

4.4 無化療聯(lián)合方案治療復發(fā)性卵巢癌的抗腫瘤活性 TOPACIO研究采用尼拉帕利聯(lián)合帕博利珠單抗治療不同鉑類耐藥或生物標志物狀態(tài)、無論是否接受過貝伐珠單抗治療的鉑類耐藥和鉑難治復發(fā)性卵巢癌，均顯示出良好的抗腫瘤活性和安全性，其ORR為25%，疾病控制率為67%，在鉑耐藥復發(fā)性卵巢癌患者中ORR也可達18%，患者均可產(chǎn)生持久應答[32]。有學者在SGO 2020會議上發(fā)表了免疫治療聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑的一項正在進行的、開放式、多中心Ⅱ期研究，評估卡瑞利珠單抗+法米替尼治療晚期泌尿系統(tǒng)腫瘤和婦科腫瘤的療效和安全性，發(fā)現(xiàn)法米替尼+卡瑞利珠單抗治療鉑耐藥復發(fā)性卵巢癌患者ORR達29.2%。該無化療的聯(lián)合治療方案的提出代表了針對復發(fā)性卵巢癌，尤其是鉑耐藥復發(fā)性卵巢癌的新治療方法和可能，值得進一步深入探討和開展大規(guī)模隨機對照臨床試驗研究。

總之，復發(fā)性卵巢癌的治療，尤其是鉑耐藥復發(fā)性卵巢癌的治療越來越具有挑戰(zhàn)性，有越來越多的臨床研究探索PARP抑制劑用于復發(fā)性卵巢癌的治療，是否可以減少化療帶來的不良反應，并改善患者的生活質量。目前這些研究部分已有初步的結果，另有許多研究正在進行中，研究的目標都是期望通過使用PARP抑制劑來替代化療，這可能為復發(fā)性卵巢癌的治療提供新的方法，有利于卵巢癌的長期慢病化管理，實現(xiàn)患者長期生存和生活質量的雙重獲益。

（本文由浙江省醫(yī)學會推薦）