偏頭痛腦白質病變的研究進展

申 煜綜述， 徐麗君審校

偏頭痛是臨床上常見的原發性頭痛之一，臨床表現為反復發作、單側為主的中重度搏動性頭痛，經常伴惡心嘔吐，嚴重影響生活質量，世界衛生組織將嚴重偏頭痛定為最致殘的慢性疾病之一[1,2]。

近期越來越多研究表明，偏頭痛患者的腦白質病變發病率明顯高于正常人群[3]，偏頭痛與腦白質病變(WML)的關系緊密。雖然其產生的病理機制尚未闡明，但近年來相關研究越來越多，本文擬就兩者之間關系及其腦白質病變的產生機制等進行綜述。

1 偏頭痛與腦白質病變

1.1 先兆偏頭痛與腦白質病變 偏頭痛與腦白質病變相關，這一點已經基本達成共識。但其更深入的細節，例如：先兆偏頭痛、偏頭痛的病程、持續時間等臨床特點是否會加重腦白質病變的研究結論不一。1992年Fazekas等[4]研究者首先提出先兆偏頭痛患者的腦白質病變率達53%，明顯高于無先兆組的18%。一項可信度較高的薈萃分析[3]也提出偏頭痛患者合并腦白質病變的風險是正常人群的4倍，并且先兆偏頭痛患者較無先兆偏頭痛患者具有更高的腦白質病變發生率。2017年，李曉琴等[5]研究發現先兆偏頭痛是腦白質病變的獨立危險因素。另外，一項前瞻性研究發現63.4%的先兆偏頭痛患者存在腦白質病變，且隨訪33.2個月之后，提示先兆癥狀與腦白質病變的進展有關[6]。張慧芹[7]、李洪軍[8]等學者也提出先兆患者有更多的腦白質病變，且腦白質病變進展與先兆有明顯關系。也有研究發現偏頭痛患者的先兆似乎并沒有加重腦白質病變，最具代表性的是，Uggetti的研究[9]把90例先兆偏頭痛與90例健康對照組的影像學進行比較，發現這兩組的白質改變的發生率沒有顯著關系。一項雙胞胎人群的研究[10]，提示偏頭痛患者腦白質病變與先兆癥狀無關。還有研究者[11]通過研究腦白質是否受累與偏頭痛先兆的關系，發現腦白質受累與先兆無關。Toth等[12]學者對78例伴有白質病變的偏頭痛患者研究發現均為無先兆型偏頭痛。上述觀點的不一致性，有待進一步揭示導致偏頭痛患者腦白質病變的因素。

1.2 偏頭痛臨床癥狀與腦白質病變 眾所周知，患者年齡會增加腦白質的受累，這對于研究偏頭痛患者的病程與腦白質病變的關系增加了難度。2018年，Xie等[13]對69例偏頭痛患者行MRI檢查評價腦白質病變，比較有無腦白質病變患者的頭痛特征，發現腦白質病變患者年齡明顯增大(39.0±7.9 vs 30.6±10.4歲,P﹤0.01)，病程更長(180.0 vs 84.0 m,P=0.013)。Catherine等[14]利用彌散張量成像(DTI)研究偏頭痛患者疼痛通路區域下的白質束的完整性，發現偏頭痛患者的白質完整性發生改變，且病程越長，神經系統完整性改變越大。還有許多類似的結論[15～17]。但是也有一些不一致的觀點。2017年，有學者[18]把不伴先兆的偏頭痛患者根據腦白質病變是否受累分為兩組，再進行校正分析后，研究發現兩組患者的年齡、偏頭痛持續時間竟然出現結果的相似。

偏頭痛患者的頭痛發作頻率、每次持續時間、頭痛程度等與腦白質病變有著密切的聯系，2019年，Komaromy等[19]研究發現，偏頭痛伴有腦白質病變的患者的病程、偏頭痛發作總次數均明顯高于偏頭痛不伴腦白質病變的患者。Negm[20]發現偏頭痛嚴重程度和偏頭痛持續時間是偏頭痛患者腦白質病變發展的危險因素。基于體素的形態計量學對于灰度和分數各向異性進行定位分析也證實發作頻率和病程都是偏頭痛患者腦損傷的指標[21]。一項對186例偏頭痛患者的臨床資料分析[16]發現，偏頭痛白質高強度組與疾病持續時間(14.4 vs 19.9 y，P=0.04)、頭痛頻率增多(4.1 vs 5次/m,P=0.017)、高同型半胱氨酸血癥和甲狀腺功能障礙都存在顯著相關性。但也有研究[12,18]發現癥狀學和偏頭痛嚴重程度、高同型半胱氨酸血癥、口服避孕藥和抗偏頭痛藥物不會增加腦白質病變程度。觀點的不一致性有待進一步揭示導致偏頭痛患者腦白質病變的因素。

1.3 伴有卵圓孔未閉的偏頭痛與腦白質病變 近年來研究發現，偏頭痛伴有卵圓孔未閉(PFO)的患者腦白質病變發生率較高。日本學者Iwasaki等[22]通過對107例偏頭痛患者的研究，右向左分流(RLS)陽性是偏頭痛患者腦白質病變存在的唯一決定因素。而Delsette等[23]研究發現有無RLS組的腦白質總量和數量上無顯著性差異。Adami等[24]研究顯示先兆偏頭痛患者RLS并不增加白質損害。謝惠等[25]研究也顯示偏頭痛患者RLS與腦白質病變無明顯關系。Koppen等[26]發現RLS在先兆偏頭痛患者中普遍，且自發性RLS與持續性偏頭痛有明顯相關性。Yang等[27]和Park等[28]發現先兆偏頭痛患者組中更多甚至大型的RLS。

上述觀點證實RLS與偏頭痛先兆發生有一定關系，但未發現與偏頭痛腦白質病變存在必然關系，可能的解釋：首先具有RLS的患者行MRI發現腦白質病變多位于椎-基底動脈供血區即后循環供血區[29]，而偏頭痛發作的患者，幾乎所有腦白質病變都位于額葉、頂葉等前循環供血區[30]。其次，偏頭痛患者大多年齡較輕，血管危險因素少，缺乏形成微栓子條件[31]，而RLS在存在血管危險因素的患者中，對于腦白質病變才顯現出作用，因此偏頭痛人群中發現的腦白質病變可能并不能用RLS來解釋。

1.4 偏頭痛腦白質病變的可修復性 有研究發現[32]，1名女性偏頭痛急性發作時行頭部MRI出現了腦白質病變，進行常規藥物治療，發作7 w后MRI顯示腦白質病變的消失。2020年，Gomez等[33]學者利用彌散張量成像測量觀察慢性偏頭痛、發作性偏頭痛、正常對照組的腦白質改變，發現慢性偏頭痛患者可能在慢性偏頭痛發生的前幾個月出現軸突完整性損害，且慢性偏頭痛發作后腦白質可能反映了一系列可塑性變化提示偏頭痛患者腦白質受累可能不是固定不變的。Botor等[34]利用磁共振對偏頭痛患者進行分析，發現偏頭痛發作頻率低的患者腦白質高強度比發作頻率高的患者腦白質高強度更容易消失(系數-0.517,P=0.034)。一項研究[35]發現偏頭痛患兒的腦白質病變程度與對照組相似，提示偏頭痛在剛出現的時候可能并不會影響白質受累的程度，在兒童時期即使出現了腦白質病變也是可復的。一項對老年偏頭痛患者的前瞻性研究[36]發現偏頭痛病程與腦白質病變無關。也發現偏頭痛和腦白質的關系在進行8～12 y的隨訪研究中，在老年時是穩定的，主要歸因于早期發生的變化。這兩項基于不同年齡的研究提示偏頭痛患者的腦白質受累在偏頭痛剛出現時期是可以回復的，在老年是基本不變的，這就提示在臨床中對偏頭痛早中期的發作控制顯得尤為重要。有的研究顯示，在慢性偏頭痛患者中白質發展可能相當緩慢[37]，并且更容易消失，并且是一個漸進或逐步的過程導致這些變化演變為可見的不可回復的腦白質病變。

1.5 其他與偏頭痛腦白質發生發展的相關性研究 隨著科學技術的發展及人們對偏頭痛腦白質病變的認識加深，這方面的研究更加深入及全面化。有研究利用光學相干斷層掃描技術(OCT)評估偏頭痛患者的視網膜神經纖維層(RNFC)、神經節細胞層(GCL)、內叢狀層(IPL)、脈絡膜層與腦白質的關系，發現某些結構(例如脈絡膜層、視網膜神經纖維層)相對較薄，這可能與偏頭痛患者大腦腦白質病變有關[38,39]，但是具體機制仍然研究不足。2020年Ulusoy等[40]發現MHR(單核細胞與高密度脂蛋白膽固醇的比值)可作為內皮細胞內皮功能障礙的一個指標具有統計學意義，有助于偏頭痛的發病機制的研究，可作為預測殘疾和偏頭痛腦白質病變的獨立指標。2019年，Lee等[41]學者發現呼吸暫停引起的血管功能失調也會增加偏頭痛患者患腦白質病變的風險。Zhang等[42]研究發現靜息腦血流(CBF)顯著降低的偏頭痛患者也具有更高的腦白質病變，而關于頸動脈內皮剪切應力降低，主動脈僵硬或中心收縮壓增加等血管因素指標也會增加腦白質病變[43,44]。這些研究今后對于偏頭痛腦白質病變一定具有重要意義。

2 偏頭痛腦白質病變的病理生理機制

偏頭痛導致腦白質病變的病理生理機制相對復雜，涉及多方面因素，是多種機制共同作用的結果：(1)皮質擴散機制(CSD)：CSD是先兆性偏頭痛發生的電生理機制之一，并且也是腦白質病變的主要病理基礎之一。(2)血流動力學改變：偏頭痛反復發作，血管收縮舒張功能最終受損，導致大腦局部低灌注和腦白質損傷。這可能也是偏頭痛發作頻率及間隔時間對腦白質損傷影響大的主要機制，非對稱二甲基精氨酸的水平升高可能通過影響腦血管自動調節和血管舒縮反應而影響到偏頭痛相關性腦白質病變的發生、發展[45]。(3)神經血管炎性反應：偏頭痛發作時，使神經炎癥介質(血管活性肽、NO、細胞因子等)釋放，從而導致膠質增生及神經元壞死。2014年，Zheng等[46]學者研究顯示，非甾體抗炎藥過量使用可能通過抗炎作用保護偏頭痛患者免受腦白質病變的影響，表明神經血管炎性反應對于腦白質病變的影響。(4)內皮功能障礙：偏頭痛患者在多個時期均出現內皮功能障礙，隨后出現內皮損傷，微小血管反應障礙，從而發生動脈粥樣硬化。內皮損傷后導致修復功能顯著降低，進一步出現內皮功能的惡化，這一系列反應既往可能被認為是偏頭痛導致腦白質損傷的機制之一。但近年來的研究卻發現，經過多因素分析顯示腦白質病變的發生與動脈粥樣硬化的關系較弱，可能涉及動脈硬化以外的機制[47]。(5)凝血功能異常：既往發現偏頭痛發作時會刺激腦血管內皮細胞釋放血小板激活因子，從而進行一系列凝血通路促進微血栓的形成，其他凝血功能異常還包括凝血酶原升高、蛋白C或蛋白S的缺陷等。但一項研究也表明，偏頭痛伴隨腦白質損害者并未檢測到抗磷脂抗體，血清凝血酶Ⅲ，蛋白C、蛋白S均正常[48]。所以現在基本認為偏頭痛患者的腦白質病變與異常凝血無關。(6)遺傳易感性：認為在特定的遺傳背景參與之下，偏頭痛患者更易出現腦白質病變，家族偏癱性偏頭痛可以增加CSD傾向，腦缺血、腦白質損傷風險隨之增加。

3 偏頭痛腦白質的鑒別

偏頭痛引起的腦白質損害需要與其他原因引起的腦白質損害進行鑒別，如：(1)血管周圍間隙(Virchow-Robin spaces,VRS)：是指圍繞腦穿支動脈和小動脈周邊間隙，此表現在正常成年人群中經?？梢砸姷剑绕涫窃谀挲g偏大的人群中，血管周圍間隙更加多見。此表現本身并無特殊病理意義，現階段被認為是一種良性的解剖變異，只是在與其他疾病鑒別時才有意義。(2)多發性硬化(Multiple Sclerosis,MS)：是最常見的以中樞神經脫髓鞘引起的自身免疫性疾病。頭部磁共振檢查中，白質病變常多發，常累及部位為腦室周圍白質、視神經、腦干、小腦等，根據腦白質受累部位及伴隨的臨床表現特點等可鑒別。Turkoglu等[49]學者利用免疫組化法檢測其血清免疫球蛋白G(IgG)與腦組織反應來探討磁共振病變與抗神經抗體反應的關系，發現伴或不伴腦白質損害的偏頭痛患者都表達出不同程度的抗神經抗體，伴有腦白質病變的患者發生率更高，而多發性硬化患者和健康人群均未顯示抗神經抗體。抗神經抗體有助于鑒別臨床不典型的多發性硬化與偏頭痛患者的腦白質病變。此實驗也從側面再次顯示炎癥參與了偏頭痛導致腦白質病變的發病機制。(3)伴皮質下梗死和白質腦病染色體顯性遺傳性腦動脈病(Cerebral autonomic dominan arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy,CADASIL)：是一種顯性遺傳性疾病，中年以后起病居多，臨床上常常以反復缺血性腦卒中發作為主要表現。腦部以動脈硬化表現居多，發生腦白質缺血灶、多發性腔隙性梗死等。腦白質病變病灶多見于額葉、顳葉、頂葉等。在普通偏頭痛患者中，白質異常的發生率是可變的，在有長時間不典型先兆和白質異常的偏頭痛患者中，應高度懷疑是否存在CADASIL。且有學者提出CADASIL的腦白質病變有時可能是繼發性頭痛的原因，所以兩者的鑒別就顯得格外重要。

4 偏頭痛伴有腦白質病變患者的預后

伴有腦白質病變的偏頭痛患者的預后，各項研究的結果比較一致，均顯示伴有腦白質病變的偏頭痛患者預后不良。Xie等[13]對33例偏頭痛患者進行了為期3 y的隨訪研究，發現偏頭痛未改善組中有較高的腦白質病變，發生率(55.6% vs 13.3%,P=0.027)。2019年Nagarajan等[50]發現腦白質高信號與散發性偏癱偏頭痛(SHM)有關，提示白質高信號偏頭痛患者要預防散發性偏癱偏頭痛的可能。有研究發現腦白質分級越高，偏頭痛程度越重。因此，在臨床工作中應積極治療偏頭痛而預防腦白質病變。

5 總 結

綜上所述，偏頭痛與腦白質損害存在著復雜的雙向關系，伴有腦白質病變的偏頭痛患者多預后不良明確，臨床醫生仍然以控制偏頭痛的發作，預防偏頭痛患者腦白質損害為主要任務。偏頭痛導致腦白質損害機制尚不十分明確，有待深入的更多的基礎研究。