特發性震顫發展為帕金森病的研究進展

趙文婷綜述， 伊新艷， 閆琳琳， 張 璇審校

特發性震顫(essential tremor,ET)和帕金森病(Parkinson’s diease,PD)均為中老年人常見的運動障礙性疾病。ET是由于小腦浦肯野細胞丟失，傳遞抑制性γ-氨基丁酸的神經遞質及受體減少，導致小腦抑制作用減弱，活躍信號過度輸出[1]，進而表現出以雙上肢運動性震顫為主的孤立性震顫綜合征，但無運動遲緩、僵直等其他神經系統體征[2]。PD是由于黑質多巴胺能神經元丟失，導致紋狀體中多巴遞質濃度降低，從而表現出運動遲緩、僵直等錐體外系癥狀[3]。但臨床上發現這兩種疾病的癥狀可同時存在，即一方面具有特發性震顫的癥狀;另一方面還具有帕金森病的癥狀，稱為特發性震顫發展為帕金森病(essential tremor-Parkinson disease,ET-PD)[4,5]。本文綜述近幾年特發性震顫發展為帕金森病的研究進展，淺析ET-PD的流行病學、臨床表現、遺傳因素、病理改變、影像學特征。

1 流行病學和臨床特征

ET特征癥狀是運動性震顫，而PD特征癥狀為靜止性震顫。但是這兩種疾病在震顫癥狀上可有部分重疊。首先，30%ET患者可表現出靜止性震顫，并且這類患者具有廣泛的震顫分布，嚴重的震顫癥狀，較長的病程等特點[2,4,5]。而在帕金森病患者中運動性震顫也并不少見，90%帕金森病患者可表現出這類癥狀。運動性震顫包括動作性震顫和姿勢性震顫。PD的姿勢性震顫主要表現為患者在平舉雙手后經過幾秒或者幾分鐘的潛伏期后再次出現的震顫，這種現象也稱為再現性震顫。對81例帕金森病患者的震顫肢體進行加速度計記錄，結果顯示高達48%的患者伴有姿勢性震顫[6]。另外，一項針對ET患者長期隨訪研究顯示，13名ET患者最初表現為上肢不對稱姿勢性震顫，但在之后10多年的隨訪中都發展為PD[7]。并且，ET在發展為PD之前均存在一段潛伏期。在比較53例ET-PD患者、53例PD患者以及150例ET患者的臨床特征時，發現ET患者從發病到表現為帕金森綜合征的平均潛伏期為14 y(中位數為6 y，范圍為0.5～52 y)[8]。另外，運動遲緩作為診斷PD最重要的臨床癥狀，通常是不出現在ET患者的癥狀中。然而，一些研究在評估ET患者的運動表現時，發現ET患者可伴有運動遲緩癥狀。與對照組相比，ET和PD患者在執行手指的輕拍運動、手掌的快速屈伸運動、手腕的快速旋前旋后運動時均表現出類似的運動遲緩[9]。隨后對ET-PD患者進行臨床研究發現，ET發展為PD患者后多以震顫亞型(94.4%)為主，并且在ET發病時震顫較重的一側，往往也是發展成PD后癥狀顯著的一側。ET-PD可出現運動遲緩、齒輪樣肌張力增高、靜止性震顫的癥狀及瞬目反射異常、面具臉的體征，少部分患者還伴有身體前傾，姿勢不穩，步態異常，發音低沉的體征[10]。與ET患者相比，ET-PD患者姿勢和/或動作性震顫更為常見[2/17(11.8%) vs 11/17(64.7%)]，但具有小腦癥狀的患者相對較少[1/15(6.7%) vs 6/18(33.3%)][11]。與PD患者相比，ET-PD患者的運動性震顫、中軸和四肢僵硬癥狀較重，并且多巴胺能藥物反應性較差[12]。另外，在非運動癥狀方面，ET-PD患者還可伴有認知障礙、焦慮、抑郁、便秘以及嗅覺減退等[13]。

2 遺傳因素

2.1 LINGO1基因突變 目前發現富含亮氨酸重復序列和含Ig結構域1(LINGO1)基因可影響ET發展成PD[14]。健康人體中生長因子激活PI3K/Akt信號通路時，磷酸化和活化表皮生長因子受體(EGFR)形成二聚體，活化的EGFR向PI3K發送信號，PI3K傳遞信號使Akt磷酸化(形成p-Akt)，激活的p-Akt可促進細胞存活和增殖。而LINGO-1與EGFR樣酪氨酸磷酸化位點結合后，以劑量依賴的方式，物理作用降低EGFR蛋白水平，降低Akt磷酸化，誘導EGFR-PI3K-Akt信號傳導下調，從而降低小腦浦肯野細胞的存活率[15]。此外，LINGO-1在中腦的黑質多巴胺能神經元中也均有表達。在多巴神經元中以相同方式抑制EGFR-PI3K-Akt信號傳導，降低了多巴神經元的存活率。這導致該基因攜帶者不僅表現出特發性震顫的癥狀，還會發展成帕金森病[16]。在另一方面，LINGO-1還可以與Nogo-66受體(NgR1)和p75形成三元復合物，激活NgR1配體后可導致激活的Rho從解離抑制劑中移位。而激活下游的Rho相關蛋白激酶(ROCK)，阻礙神經突起生長、破壞軸突髓鞘和抑制少突膠質細胞成熟。但目前尚不明確NgR1信號通路是否在多巴神經元中也有類似表達[17]。

2.2 LRRK2基因突變 富含亮氨酸重復激酶2(LRRK2)是一種復合蛋白結構域(ROC)激酶，負性調節巨噬細胞的吞噬功能，最常見的突變是G2019S，可將LRRK2激酶活性提高約四倍，并且在體外和體內均可誘導神經元細胞死亡。LRRK2通過吞噬體募集Rubicon/PI3K(PI3K，LRRK2激酶依賴的Ⅲ類磷脂酰肌醇-3激酶)復合物，從而改變下游細胞信號因子，負性調控吞噬體成熟[18]，導致聚集的突觸核蛋白無法正常清除，引起黑質神經元死亡和膠質增生[19]。該基因突變可導致遲發型ET-PD，以震顫、運動遲緩、僵直為主，而步態及姿勢不穩則較少出現。此外，還伴有肌肉萎縮、癡呆、運動波動，以及對左旋多巴反應良好的特點[20]。該基因還可導致以下病理改變：(1)局限腦干的路易小體病變;(2)大腦內彌散分布的路易小體病變;(3)黑質變性;(4)tau病理改變。其中R1441C(4321C→T)位點突變的CT型可導致ET-PD患者腦干或腦內彌散的路易小體病變，而R793M位點突變可導致黑質致密部中產生大量的路易小體、路易神經突起和α-突觸核蛋白[21]。

2.3 Parkin基因突變 Parkin是一種E3泛素連接酶，被認為是一種多效性的神經保護蛋白，可代謝轉化積累的α-突觸核蛋白[22]。Parkin基因R42P替換的純合子可導致早發型ET-PD，并且在發展成帕金森病之前僅表現出類似ET的姿勢性和動作性震顫。該基因攜帶者的疾病進展速度緩慢，對左旋多巴反應良好。一位攜帶R42P純合子基因的36歲女性患者在診斷為ET后經歷了長達10 y的潛伏期才逐漸出現單側肢體靈活性下降和步態困難，予以左旋多巴治療后癥狀改善顯著。在15 y后才出現癥狀惡化，表現為突出的對稱性的僵直、運動遲緩、姿勢性和靜止性震顫，還伴有輕度的姿勢不穩(關期UPDRS評分36分)。SPECT檢查顯示雜合子和純合子攜帶者紋狀體結合比明顯低于健康人群，紋狀體多巴胺轉運體密度隨變異的等位基因數量增多而明顯降低，但是該基因突變的紋狀體黑質神經元丟失緩慢，2 y內紋狀體DAT密度沒有顯著變化[23]。

3 病 理

在ET-PD患者的小腦中發現浦肯野細胞數量減少[24,11]，并且Lingo-1基因突變使籃狀細胞的遠端軸突在浦肯野細胞軸突起始段周圍形成一個梭形的魚雷結構[14]，阻礙軸突運輸，影響細胞功能，最終使浦肯野細胞死亡[25]。此病理類型的ET患者多出現雙上肢與體位無關的靜止性震顫，手指呈屈伸樣震顫，手腕呈旋前-旋后樣震顫[26]。另外，在ET-PD患者大腦中還發現路易小體病變[20]，表現為患者腦內廣泛分布的路易小體、神經元的路易突起。另外，ET-PD路易小體并不局限于藍斑，在大腦組織中均有分布(海馬、扣帶回等)，其中黑質致密部的腹外側較為密集。并且這種路易小體分布特點可能與基因LRRK2的R1441C和793M位點突變有關[21]。這種病理改變不同與ET或者PD患者的病理特點：少部分ET患者路易小體僅局限于藍斑；PD病理改變首先開始于迷走神經背核，在braak II-III階段(braak分期)才擴展至藍斑[27]。

4 影像學

ET患者的DAT結合度正常，而ET-PD患者與PD患者的DAT結合度輕度降低，并且隨著病程的進展其DAT結合度進行性下降[28]。另外，研究發現ET-PD組與PD組的超聲檢查中均出現黑質高回聲，中縫核中斷或缺失。黑質高回聲提示特發性震顫可能發展為帕金森病，并且研究發現黑質高回聲的ET患者發展為PD的相對風險是健康對照組的7倍[29]。

5 總結與展望

目前人們對于ET-PD的研究尚未透徹，還需要在很多方面進行下一步研究。首先，除了遺傳因素，對于環境、感染等其他因素是否也會導致ET向PD方面發展。其次，在ET轉變成PD之前是否具有其他的先兆癥狀或者生物標志物，可用來預防或者提前干預和避免疾病的發生及發展。