Kabuki綜合征伴腭裂患兒個性化治療與體會

劉昆 艾麗思 李大魯 王守一 龐永志 胥雷

作者單位：1濟南市口腔醫(yī)院口腔頜面外科；2牙周黏膜病科，山東 濟南 250001

1981年，日本Niikawa團隊和Kuroki團隊同時發(fā)現(xiàn)了Kabuki 綜合征（Kabuki syndrome），又稱歌舞伎化妝綜合征[1，2]，由于Kabuki綜合征患兒的面部特征類似于日本傳統(tǒng)歌舞伎演員的妝容，因此也稱歌舞伎臉譜綜合征。腭裂為Kabuki綜合征常見伴發(fā)體征，其他異常體征包括特殊面容、輕中度智力發(fā)育落后、發(fā)育遲緩等。本研究回顧性分析我院2015年6月～2021年6月收治的11例Kabuki綜合征伴腭裂患兒的病例資料，結(jié)合病例特點和治療過程總結(jié)Kabuki綜合征伴腭裂患兒的個性化治療方案。

1 材料與方法

回顧性分析2015年6月～2021年6月我院確診的11例Kabuki綜合征伴腭裂患兒的病史、臨床表現(xiàn)及治療方案，對比其臨床表現(xiàn)與治療方案的不同，分析個性化治療的必要性。

2 結(jié)果

11例患兒年齡8～18個月，其中男6例，女5例。所有患兒具有典型Kabuki綜合征面部特征(瞼裂長而下眼瞼外1/3外翻、眉毛呈弓狀向外側(cè)逐漸消失，睫毛重且長)和腭裂。其他伴發(fā)體征包括貧血6例（其中1例為先天性純紅細胞再生障礙性貧血），發(fā)育遲緩5例，先天性心臟病4例（包括2例室間隔缺損，1例主動脈瓣發(fā)育不良，1例動脈導管未閉），內(nèi)斜視1例，杯狀耳5例（其中合并耳前瘺口3例），鼻尖扁平1例，下唇瘺3例，第五指短縮1例，第二趾短縮1例，癲癇3例，聽力障礙2例，先天性腎積水1例，肛門閉鎖1例。

本組Kabuki綜合征伴腭裂患兒均于氣管插管全麻下進行先天性腭裂修復術(shù)，手術(shù)方式均為改良蘭氏法。由于Kabuki綜合征患兒均伴有不同程度的其他系統(tǒng)疾病，我們結(jié)合病例特點針對治療方式、手術(shù)時間、術(shù)前術(shù)后注意事項等制定了個性化的治療方案。首先，根據(jù)患兒的身體及精神發(fā)育狀況選擇不同的手術(shù)時機，11例患兒平均手術(shù)年齡為11.91個月，大于我院腭裂患兒平均手術(shù)年齡（8.46個月）。對4例先天性心臟病患兒適當增加其術(shù)前術(shù)后抗生素使用強度，并加強營養(yǎng)護理。對3例癲癇病史患兒于術(shù)前術(shù)后適當使用抗癲癇藥及鎮(zhèn)靜藥，延長術(shù)后監(jiān)護時間。對6例貧血患兒加強其術(shù)前術(shù)后營養(yǎng)，對1例先天性純紅細胞再生障礙性貧血患兒進行術(shù)前輸血（懸浮紅細胞）。

11例Kabuki綜合征伴腭裂患兒均成功安全度過圍手術(shù)期，未發(fā)生明顯的并發(fā)癥。患兒家屬對手術(shù)治療效果非常滿意。

3 討論

Kabuki綜合征是一種比較少見的多發(fā)畸形綜合征，常伴有多系統(tǒng)疾病，臨床表現(xiàn)復雜，在日本發(fā)病率約為1/32 000[3]，在新西蘭及澳大利亞發(fā)病率約為1/86 000，在歐洲和美洲也報道過新生兒Kabuki綜合征[4～7]。Kabuki綜合征患兒典型面部特征為長眼瞼裂、外側(cè)1/3下瞼外翻、腭裂、眉毛高拱、外側(cè)眉毛稀疏或缺失、鼻尖寬且低平、耳廓凸起，并且均具有不同程度的其他系統(tǒng)體征（出生后生長發(fā)育遲緩、輕中度智力障礙、脊柱側(cè)凸畸形、第五指短縮、易罹患感染、內(nèi)臟畸形、皮紋異常等）[8～11]。研究證明，Kabuki綜合征患兒剛出生時與正常新生兒體重無明顯差異，但是隨著時間推移，其生長發(fā)育漸漸落后于正常同齡兒童，并且典型的Kabuki綜合征面部特征也越來越明顯[6，7，12]。目前，我國80%的 Kabuki綜合征患兒在臨床出現(xiàn)典型特征后才進行分子診斷確診，此時患兒大多已出現(xiàn)生長發(fā)育遲緩、智力發(fā)育不健全等癥狀。

2010年，KMT2D基因被證實是Kabuki綜合征的一個重要致病基因[13]。2012年KDM6A也被Miyake團隊證實為Kabuki綜合征的另一個重要致病基因[14]。根據(jù)致病基因不同，將Kabuki綜合征分為2型：KMT2D為致病基因的為Ⅰ型Kabuki綜合征，KDM6A為致病基因的為Ⅱ型Kabuki綜合征[15]。Ⅰ型Kabuki綜合征為常染色體顯性遺傳，KMT2D基因可以編碼賴氨酸特定的甲基轉(zhuǎn)移酶2D，其為特異性修飾組蛋白H3上第4個氨基酸（H3K4）位置的賴氨酸殘基，通過催化使H3K4從非甲基化向單甲基化、二甲基化和三甲基化狀態(tài)轉(zhuǎn)化[16，17]，在臨床上以Ⅰ型Kabuki綜合征較為多見。

本研究中，Kabuki綜合征伴腭裂患兒均于氣管插管全麻下進行先天性腭裂修復術(shù)，手術(shù)方式均為改良蘭氏法。由于Kabuki綜合征患兒大多伴有其他系統(tǒng)疾病，我們結(jié)合病例特點和治療方式、手術(shù)時間、術(shù)前術(shù)后注意事項等制定了個性化的治療方案。

3.1 Kabuki綜合征伴先天性心臟病患兒的治療方案本研究中有4例Kabuki綜合征患兒伴先天性心臟病。針對這類患兒在進行先天性腭裂修復術(shù)前24h給藥（頭孢克洛干混懸劑0.065g，po，tid），普通腭裂患兒則術(shù)前30min給藥。術(shù)后為避免患兒發(fā)生心肌炎，連續(xù)使用抗生素3天對其進行預防性治療（常規(guī)患兒術(shù)后僅使用抗生素1天）。在使用抗生素的同時注意患兒補液量，避免補液過多加重心臟負擔。密切觀察患兒生命體征及尿量，注意四肢是否出現(xiàn)水腫。若患兒出現(xiàn)咳痰，注意觀察痰液顏色，若痰液為粉紅色泡沫痰可考慮患兒出現(xiàn)心衰，應及時給予處理[18]。

3.2 Kabuki綜合征伴癲癇患兒的治療方案本研究中3例Kabuki綜合征患兒有癲癇。患兒初診后建議前往兒科進行會診，口服奧卡西平或丙戊酸鈉緩釋片等抗癲癇藥進行常規(guī)治療，待患兒至少1個月內(nèi)無癲癇發(fā)作再考慮進行全麻手術(shù)[19，20]。術(shù)中采用全身麻醉并且減少使用易引起癲癇發(fā)作的藥物，維持氣道穩(wěn)定，避免缺氧及二氧化碳堆積，同時手術(shù)中也應注意患兒體溫，避免體溫過高引起癲癇的發(fā)生。常備苯二氮卓類藥物，若患兒癲癇發(fā)作應及時干預。術(shù)后增加鎮(zhèn)靜藥如丙泊酚的使用時間（建議6～8h），減少患兒躁動，待患兒清醒后應及時給予口服抗癲癇藥物。

3.3 Kabuki綜合征伴常規(guī)貧血患兒的治療方案本研究中5例Kabuki綜合征患兒伴有缺鐵性貧血，初診時平均血紅蛋白濃度為90g/L。針對缺鐵性貧血患兒在進行先天性腭裂修復術(shù)前建議自行口服富馬亞酸鐵劑及維生素C糾正貧血狀態(tài)，待血紅蛋白測定值基本正常后方可手術(shù)。5例患兒實際術(shù)前平均血紅蛋白濃度達到105g/L，并在手術(shù)過程中注意輕柔操作減少出血（平均出血量5ml），術(shù)后平均血紅蛋白濃度為103g/L，1個月后平均血紅蛋白濃度為107g/L。

3.4 Kabuki綜合征伴先天性純紅細胞再生障礙性貧血患兒的治療方案本研究中1例Kabuki綜合征患兒伴有先天性純紅細胞再生障礙性貧血。患兒出生43天確診為先天性純紅細胞再生障礙性貧血，口服強的松（具體劑量不詳）進行治療，血紅蛋白濃度維持在85～90g/L，患兒生長發(fā)育遲緩約2個月。患兒第一次面診年齡為9個月，體重5.7kg，血紅蛋白濃度為83g/L。第二次面診年齡為1歲3個月，體重7.0kg，心臟彩超基本正常，左室射血分數(shù)65%，血紅蛋白濃度87g/L，各項指標評估可以耐受全身麻醉手術(shù)。在進行先天性腭裂修復術(shù)前1d輸注懸浮紅細胞1U，即刻測血紅蛋白濃度為117g/L，手術(shù)過程中出血量約4ml，術(shù)后1d測血紅蛋白濃度為116g/L，術(shù)后2d血紅蛋白濃度為118g/L，患兒病情平穩(wěn)出院，未發(fā)生輸血及手術(shù)不良反應。術(shù)后1個月測血紅蛋白濃度為108g/L，回訪切口愈合良好。

本研究總結(jié)了我院11例Kabuki綜合征伴腭裂患兒的治療情況，患兒均于氣管插管全麻下進行先天性腭裂修復術(shù)（改良蘭氏法）。發(fā)現(xiàn)Kabuki綜合征患兒在臨床上除具有相似面容外，個體差異較大[21，22]。Kabuki綜合征患兒多數(shù)伴有不同程度的其他系統(tǒng)疾病，針對Kabuki綜合征患兒這一特點，結(jié)合患兒自身情況在治療方式、手術(shù)時間、術(shù)前術(shù)后注意事項等方面制定了個性化的治療方案，11例患兒均成功安全度過圍手術(shù)期，未發(fā)生明顯的術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥。但本研究未對11例Kabuki綜合征患兒進行基因測序，在研究上仍存在局限性和不足。

綜上所述，對于Kabuki綜合征伴腭裂患兒，在進行先天性腭裂修復術(shù)前應綜合分析每例患兒的具體情況，并制定相應個性化治療方案和應急措施，通過良好的圍手術(shù)期處理可以有效減少患兒術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥。