萬古霉素與利奈唑胺治療不同部位耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的療效與安全性

魏仙妮 謝根英 許惠溢 黃宇虹 蔡瑞娜 蘇永龍

作者單位：廈門市海滄醫(yī)院藥學(xué)部，福建 廈門 361000

金黃色葡萄球菌，尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）是與嚴(yán)重的醫(yī)院和社區(qū)獲得性感染相關(guān)的主要病原體，它引發(fā)的感染類型主要包括肺炎、菌血癥、中樞神經(jīng)感染以及復(fù)雜的皮膚和軟組織感染[1]。萬古霉素和利奈唑胺均是常用的治療MRSA感染的藥物，是MRSA感染防治專家共識推薦的抗MRSA感染的藥物[2]。本研究對比分析萬古霉素或利奈唑胺治療MRSA感染的療效和安全性，為臨床合理應(yīng)用抗菌藥物提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對象2013年11月～2020年8月我院發(fā)生MRSA感染并使用萬古霉素或利奈唑胺治療的患者共70例。根據(jù)用藥方案分成萬古霉素組和利奈唑胺組，各35例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合MRSA感染臨床及實驗室的診斷標(biāo)準(zhǔn)，予萬古霉素或利奈唑胺前至少一次細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)的結(jié)果提示MRSA陽性，并且藥敏結(jié)果顯示對萬古霉素或利奈唑胺均敏感；萬古霉素或利奈唑胺用藥療程大于3d；病歷記錄資料（患者的年齡、性別、體溫、基礎(chǔ)疾病、出院診斷、細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)及藥敏結(jié)果、用藥情況、臨床癥狀、體征、實驗室檢查等)齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：病歷資料不完整；聯(lián)用其他抗MRSA藥物；對本研究用藥過敏或有禁忌證；妊娠期或哺乳期；混合其他微生物感染聯(lián)合使用其他各類抗菌藥物。

1.2 方法

1.2.1 數(shù)據(jù)采集 收集以下數(shù)據(jù)：入選患者年齡、性別、感染部位、基礎(chǔ)疾病等基本信息；使用萬古霉素或利奈唑胺藥物治療前后微生物培養(yǎng)結(jié)果、抗生素應(yīng)用情況；使用萬古霉素或利奈唑胺藥物治療發(fā)生的藥物不良反應(yīng)。

1.2.2 療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn)：參照衛(wèi)生部頒布的《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則》，臨床療效實行四級評定標(biāo)準(zhǔn)分，痊愈：臨床癥狀、體征、 實驗室檢查、病原學(xué)檢查4項指標(biāo)均恢復(fù)正常；顯效：病情明顯好轉(zhuǎn)，但上述指標(biāo)有1項未完全恢復(fù)正常；進(jìn)步：用藥后病情有好轉(zhuǎn)，癥狀或體征部分消失或改善；無效：病情未明顯好轉(zhuǎn)或者有加重。痊愈、顯效例數(shù)之和為臨床有效例數(shù)。臨床有效率=（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。細(xì)菌學(xué)療效評價標(biāo)準(zhǔn)：清除：治療結(jié)束后細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)結(jié)果顯示原致病菌為陰性；未清除：治療結(jié)束后細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)結(jié)果顯示原致病菌仍為陽性；假設(shè)清除：治療后病情顯效，但未采集到標(biāo)本做培養(yǎng)；替換 :原始分離的致病菌被清除，但培養(yǎng)出其他致病菌，無臨床感染癥狀；清除和假設(shè)清除例數(shù)之和為細(xì)菌清除例數(shù)。細(xì)菌清除率=（清除例數(shù)+假設(shè)清除例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.2.3 安全性評價 記錄藥物治療過程中發(fā)生的不良反應(yīng)，包括腎功能損害、肝功能損害及血小板減少等例數(shù)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 17.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計，計數(shù)資料用百分率（%）表示，采用卡方檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況及年齡構(gòu)成比較入選患者男58例，女12例。萬古霉素組患者31例有基礎(chǔ)疾病，4例無基礎(chǔ)疾?。焕芜虬方M患者30例有基礎(chǔ)疾病，5例無基礎(chǔ)疾病。對本研究患者的年齡構(gòu)成分段統(tǒng)計比較,萬古霉素組患者年齡＜18歲3例（8.57%），18～59歲8例（22.86%），60～79歲16例（45.71%），≥80歲8例（22.86%）；利奈唑胺組患者年齡＜18歲1例（2.86%），18～59歲7例（20.00%），60～79歲17例(48.57%)，≥80歲10例（28.57%）。結(jié)果表明60歲以上患者使用利奈唑胺比率高于萬古霉素。

2.2 臨床療效比較

2.2.1 兩組藥物治療不同感染部位的臨床療效 兩組藥物治療肺部感染37例，血流感染20例，皮膚和軟組織感染4例，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染2例，其它部位感染7例。肺部感染17例選用萬古霉素治療，20例選用利奈唑胺治療；血流感染10例選用萬古霉素治療，10例選用利奈唑胺治療；皮膚和軟組織感染3例選用萬古霉素治療,1例選用利奈唑胺治療；中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染1例選用萬古霉素治療，1例選用利奈唑胺治療。其中肺部感染選用萬古霉素治療，痊愈和顯效共8例，臨床有效率為47.06%；選用利奈唑胺治療，痊愈和顯效共12例，臨床有效率為60.00%。血流感染選用萬古霉素治療，痊愈和顯效共8例，臨床有效率為80.00%；選用利奈唑胺治療，痊愈和顯效共8例，臨床有效率為80.00%。

2.2.2 兩組藥物臨床療效比較 萬古霉素組臨床有效23例，臨床有效率為65.71%；利奈唑胺組臨床有效24例，臨床有效率為68.57%。兩組臨床有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效的比較（n）

2.3 細(xì)菌清除率比較萬古霉素組細(xì)菌清除率為85.71%；利奈唑胺組細(xì)菌清除率為88.57%；利奈唑胺組細(xì)菌清除率高于萬古霉素組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組對MRSA細(xì)菌清除率比較（n）

2.4 藥物安全性比較萬古霉素組發(fā)生不良反應(yīng)6例，利奈唑胺組發(fā)生不良反應(yīng)10例。利奈唑胺組不良反應(yīng)發(fā)生率高于萬古霉素組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組藥物安全性比較[n（%）]

3 討論

MRSA是引起醫(yī)院與社區(qū)相關(guān)感染的重要病原菌[3]。在中國、日本和韓國等亞洲國家中，超過60%的革蘭陽性球菌引發(fā)的醫(yī)院感染是由MRSA引起的。在歐洲，MRSA的總體患病率為40%～45%，在美國MRSA的總體患病率為30%～35%。隨著MRSA感染的發(fā)生率上升和抗生素耐藥性的增強(qiáng)，需要具有不同作用機(jī)制的新藥來遏制耐藥性或交叉耐藥性[1]。萬古霉素和利奈唑胺均為治療MRSA感染的一線推薦藥物，在臨床實踐中醫(yī)務(wù)人員應(yīng)根據(jù)藥物的PK/PD特點和患者的基本情況選擇藥物，從而制定完善的抗感染治療方案。

3.1 萬古霉素和利奈唑胺的特點與年齡對藥物選擇的影響萬古霉素屬于糖肽類抗生素,是快速殺菌劑，對MRSA有強(qiáng)大的抗菌作用，是治療MRSA感染的經(jīng)典藥物[4]。它的表觀分布容積為0.4～1L/kg，蛋白結(jié)合率為50%～55%[5]；除腦脊液外在各種體液中廣泛分布，包括胸腔液、心包液、腹水、滑膜液、尿液等，腦膜有炎癥或血腦屏障被破壞時可滲入腦脊液并達(dá)到有效治療濃度。利奈唑胺是第一個被批準(zhǔn)上市的噁唑烷酮類抗生素[6]，是細(xì)菌蛋白質(zhì)合成抑制劑[7]，其組織滲透性好[1]，口服和靜脈注射制劑具有相同的生物利用度，達(dá)100%。由于其特殊的作用機(jī)制，利奈唑胺與其他抗生素不易發(fā)生交叉耐藥[1]。萬古霉素90%以原型經(jīng)腎消除，老年患者腎功能呈生理性減退，萬古霉素在體內(nèi)半衰期延長，所以使用萬古霉素發(fā)生腎功能損害的風(fēng)險增大，給藥前和給藥中應(yīng)檢查腎功能，根據(jù)腎功能減弱的程度調(diào)節(jié)用藥量和用藥間隔并監(jiān)測血藥濃度，慎重給藥。30%的利奈唑胺經(jīng)腎排泄，其藥物代謝動力學(xué)性質(zhì)在老年患者(≥65歲)中無顯著改變，無需劑量調(diào)整。本研究結(jié)果顯示：對于老年人更傾向于使用利奈唑胺治療，可能與老年人器官衰退、腎功能減弱，臨床尤其是未開展血藥濃度監(jiān)測的科室考慮萬古霉素對老年患者腎功能風(fēng)險增大等原因有關(guān)。

3.2 萬古霉素和利奈唑胺的臨床療效對比分析萬古霉素和利奈唑胺治療MRSA感染的臨床療效與感染部位相關(guān)。

3.2.1 肺部感染 盡管萬古霉素（0.3～0.43L/kg）和利奈唑胺（0.7～0.8L/kg）的表觀分布容積相差不大，但利奈唑胺分子量（337.35）較萬古霉素（1449.5）小，具有更好的組織穿透性（LN:105%，WG:10%)，尤其是肺穿透性[6]。在近期發(fā)表的關(guān)于MRSA肺炎治療指南[3]中，利奈唑胺為一線推薦使用的抗生素。系統(tǒng)評價和薈萃分析顯示：在治療MRSA感染的院內(nèi)獲得性肺炎，利奈唑胺在根除微生物方面比糖肽類抗生素更有效，但其臨床治愈率不優(yōu)于萬古霉素。萬古霉素和利奈唑胺在治療醫(yī)院獲得性肺炎的療效上無顯著差異[8]。本研究中治療MRSA引起的肺部感染用藥選擇利奈唑胺的臨床有效率雖高于萬古霉素，但差異并無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3.2.2 血流感染 萬古霉素是目前治療MRSA菌血癥和感染性心內(nèi)膜炎的金標(biāo)準(zhǔn)[9],指南[3]對MRSA血流感染及感染性心內(nèi)膜炎的治療推薦藥物為萬古霉素或達(dá)托霉素。一項研究表明，與使用萬古霉素治療相比，利奈唑胺治療與導(dǎo)管相關(guān)血流感染患者的死亡率更高[9]。利奈唑胺治療組患者相比對照組死亡率較高，F(xiàn)DA不建議在導(dǎo)管相關(guān)性菌血癥中經(jīng)驗性地使用利奈唑胺；利奈唑胺可作為MRSA菌血癥持續(xù)≥7天的糖肽類（例如萬古霉素或替考拉寧）治療無效的補(bǔ)救劑[10]。另一項關(guān)于利奈唑胺和糖肽類治療金黃色葡萄球菌感染的療效和安全性研究結(jié)果顯示：利奈唑胺和糖肽在金黃色葡萄球菌菌血癥的治療中成功率無顯著差異，根治金黃色葡萄球菌的總體效果：利奈唑胺與糖肽類相比治愈MRSA的成功率更高[1]。本研究中兩藥治療MRSA引起的血流感染的臨床有效率相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3.2.3 皮膚和軟組織感染 一項關(guān)于利奈唑胺和萬古霉素治療皮膚和軟組織感染（SSTI）患者的Meta分析顯示，利奈唑胺治療MRSA引起的皮膚軟組織感染臨床療效和微生物清除率均優(yōu)于萬古霉素，兩藥的全因死亡率無顯著差異。安全性上，利奈唑胺與萬古霉素相比，發(fā)生紅人綜合征、皮膚瘙癢、紅疹的發(fā)生率更小，血小板減少和胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率更高。一項研究中對利奈唑胺和萬古霉素治療MRSA引起的皮膚和軟組織感染的患者進(jìn)行比較（感染部位涉及皮膚或深層軟組織的大片區(qū)域，例如膿腫、蜂窩織炎、潰瘍或燒傷引發(fā)的感染），發(fā)現(xiàn)利奈唑胺組療效優(yōu)于萬古霉素組[8]。本研究中利奈唑胺和萬古霉素治療MRSA皮膚和軟組織感染的例數(shù)較少，未對其臨床有效率進(jìn)行統(tǒng)計。

3.2.4 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染 萬古霉素腦脊液/血藥濃度比為7～14，需高劑量才可穿透腦脊液；在無腦膜炎的腦脊液中其濃度低于或接近敏感菌的MIC；能滲入腦膜炎或血腦屏障受到破壞的患者腦脊液，從而達(dá)到有效的抑菌濃度[11]。利奈唑胺腦脊液和血藥濃度比為60～70，可透過腦脊液；無論有無腦膜炎，其腦脊液濃度均在敏感菌的MIC之上。中樞神經(jīng)系統(tǒng)MRSA感染相關(guān)指南中萬古霉素為推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，利奈唑胺為替代治療方案。近年來一些研究表明：利奈唑胺在治療MRSA腦膜炎方面優(yōu)于萬古霉素，特別是在萬古霉素的MIC（2mg/L）較高的病例中[12]。一項隨機(jī)對照研究結(jié)果顯示:利奈唑胺治療金黃色葡萄球菌引起的顱內(nèi)感染效果優(yōu)于萬古霉素，且安全性好，值得臨床推廣使用[13]。有研究表明，使用利奈唑胺的MRSA感染患者較早出院，相比使用萬古霉素治療花費更少。利奈唑胺相比萬古霉素可以降低患者的死亡率[8]。本研究中利奈唑胺和萬古霉素治療MRSA中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的例數(shù)較少，未對其臨床有效率進(jìn)行統(tǒng)計。

對萬古霉素和利奈唑胺治療不同部位感染的總體療效進(jìn)行統(tǒng)計表明：利奈唑胺組臨床有效率、細(xì)菌清除率比萬古霉素組高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，與上述文獻(xiàn)（系統(tǒng)評價和薈萃分析）結(jié)果一致[1，8]。

3.3 萬古霉素和利奈唑胺安全性比較分析萬古霉素常見的不良反應(yīng)除腎毒性外，還有瘙癢、潮紅和皮疹。在大多數(shù)情況下，萬古霉素輸注在1h內(nèi)或以一定速率小于1 000mg/h，以防止紅人綜合征和其他不良事件發(fā)生。高?；颊呤褂萌f古霉素需監(jiān)測腎功能，長期高血藥濃度可引起腎毒性。利奈唑胺常見的不良反應(yīng)主要包括周圍神經(jīng)病和視神經(jīng)病變，骨髓抑制(包括貧血、白細(xì)胞減少、全血細(xì)胞減少和血小板減少)，高乳酸血癥，腹瀉，惡心，頭痛及低血糖和網(wǎng)狀細(xì)胞減少癥[8]。85%的不良事件為輕至中度，用藥過程中相關(guān)性血小板減少可能與療程相關(guān)（通常療程均超過2周），大多數(shù)患者在隨訪階段血小板計數(shù)恢復(fù)至正常水平。本研究結(jié)果顯示：萬古霉素組藥物不良反應(yīng)與利奈唑胺組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。萬古霉素組患者肌酐升高的發(fā)生率高于利奈唑胺組，利奈唑胺組血小板減少發(fā)生率相比萬古霉素組明顯更高。

綜上，利奈唑胺和萬古霉素在臨床療效、細(xì)菌學(xué)療效相當(dāng)，安全性方面采用萬古霉素治療的患者肌酐升高的發(fā)生率相比利奈唑胺高；采用利奈唑胺治療的患者血小板減少發(fā)生率相比萬古霉素明顯更高。臨床治療MRSA感染選擇藥物可依據(jù)患者的年齡、檢驗指標(biāo)、感染部位等具體情況制定不同的給藥方案，本研究通過對萬古霉素和利奈唑胺的臨床療效和安全性進(jìn)行比較，為臨床治療MRSA感染用藥提供參考。