肥胖相關認知障礙發病機制研究進展

冷慧層 劉璇 尹榕

超重和肥胖已成為日益嚴重的全球性健康問題，預計到2030年，超重和肥胖的成年人將分別達到13.5億和5.73億[1]。肥胖的發生除增加糖尿病、心血管疾病、中風及某些癌癥的患病風險，也與認知障礙的發生密切相關。臨床和實驗證據表明，肥胖和高脂飲食（High fat diet，HFD)與學習、記憶和執行功能缺陷以及潛在的腦萎縮相關[2]。此外，中年肥胖也會增加晚年患癡呆癥的風險，在控制各種心血管危險因素后，肥胖仍為阿爾茲海默癥（AD）和某些血管性癡呆(VD)的病因之一[3]。肥胖是認知障礙的一個常見危險因素，而認知障礙的發生也會使暴飲暴食和肥胖的易感性增加[4]。因此，研究肥胖與認知障礙之間的關系，并進一步闡明肥胖相關認知障礙的發病機制，對于認知障礙早期預防、診斷及治療具有重要意義?，F從炎癥、血腦屏障（Blood brain barrier，BBB）破壞、胰島素抵抗、腸道菌群失調以及肥胖對大腦的影響等方面對肥胖相關認知障礙的發病機制進行綜述。

1 肥胖與炎癥

肥胖與全身低度炎癥有關，肥胖患者往往表現出脂肪組織和腸道微生物引起的低級別全身炎癥，以及對免疫介導的疾病的易感性增加[2]。炎癥反應在認知障礙中發揮重要作用,炎性因子可通過影響神經突觸重塑和神經元功能對認知產生影響[5]。研究發現，在老年肥胖者體內白色脂肪組織中促炎因子、白細胞介素、C反應蛋白、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等升高并與認知障礙相關[6]。肥胖會導致腸道通透性增加，從而導致腸道革蘭氏陽性細菌的脂多糖(LPS)循環水平升高，升高的LPS可能通過激活脂肪細胞中的模式識別受體(Pattern recognition receptors，PRRs)，如Toll樣受體4（TLR4)而啟動炎癥級聯反應[7]。此外，游離脂肪酸可通過銜接蛋白胎球蛋白A間接與TLR4和TLR2結合，從而促進炎癥，導致核因子κB（NF-κB）和c-Jun氨基末端激酶1（JNK1）活化。一旦激活，這些途徑可增加脂肪細胞或肝細胞的單核細胞趨化蛋白-1(MCP1)等趨化因子的合成和分泌，導致促炎巨噬細胞的浸潤[8]。全身炎癥和過量的游離脂肪酸還可能通過啟動一系列促炎細胞因子和前列腺素而促進中樞炎癥，并通過增加BBB通透性使外周細胞因子和免疫細胞進入腦內[5]。

臨床研究表明，肥胖受試者的外周炎癥狀態與認知功能下降或情緒癥狀呈正相關，并且經手術治療后的體重減輕與外周血炎癥減少和情緒狀態顯著改善相關[2]。此外，動物肥胖模型研究也表明，炎癥極易損傷學習和記憶形成的重要區域—海馬結構。Jeon等[9]在給予實驗小鼠20周高脂喂養后發現，海馬區域的TNF-α和小膠質細胞標記物離子鈣結合銜接分子1(Iba1)水平升高。同樣，長期(22周)高脂喂養后，Puig等[10]發現海馬星形膠質細胞標志物膠質纖維酸性蛋白(GFAP)和AD病理標志物淀粉樣前體蛋白(APP）均升高。另外，炎癥與氧化應激密切相關。研究發現腦氧化應激與高脂飲食喂養后的星形膠質細胞激活、腦促炎細胞因子的產生和認知障礙有關[5]。因此，肥胖導致的全身和中樞炎癥，可能通過多種機制影響腦內突觸和神經元的功能，最終導致肥胖患者認知功能的變化。

2 肥胖與BBB破壞

BBB是由人腦微血管內皮細胞、基底膜、周細胞和星型膠質細胞的末端共同構成的一種微血管結構，對維持大腦穩態至關重要。肥胖和慢性高脂飲食可通過影響BBB的結構和功能，對認知功能產生影響。在HFD誘導的大鼠模型中，Davidson等[11]發現BBB通透性增加以及海馬依賴性認知障礙；與抗肥胖的動物相比，易肥胖的大鼠更容易引起西方飲食(Western diet，WD)誘導的BBB損傷和認知障礙，且BBB損傷和記憶損害的嚴重程度取決于肥胖易感性和WD暴露的持續時間。

緊密連接(Tight junction，TJ)蛋白是內皮細胞的重要組成部分，也是BBB的結構與基礎。研究發現，肥胖型糖尿病小鼠會引起TJ蛋白（ZO-1、Claudin-12）丟失，并可下調BBB的細胞骨架蛋白[13]。使用托吡酯藥物治療可改善TJ蛋白的表達，恢復BBB完整性[12]。因此,TJ蛋白的破壞為肥胖影響BBB功能的原因之一。另一方面，小膠質細胞的激活將會降低突觸可塑性，并直接影響大腦的長時程增強(Long-term potentiation, LTP)，從而導致認知障礙[13]。BBB損傷后血清源性物質滲入海馬間隙可導致小膠質細胞激活。HFD誘導的肥胖可導致樹突棘減少以及前額葉皮層內小膠質細胞形態改變，并出現前額葉皮層依賴的認知任務缺陷[14]。Cope等[15]也證實肥胖激活的小膠質細胞可消耗海馬體中其他功能的突觸進而對認知產生影響。

3 肥胖與胰島素抵抗/高胰島素血癥

胰島素抵抗是肥胖、2型糖尿病和認知障礙的神經病理過程的共同特征。胰島素抵抗發生后，機體為了恢復正常血糖水平，刺激胰腺代償性地超負荷分泌胰島素繼而產生高胰島素血癥。與胰島素抵抗相關的中樞胰島素信號受損及胰島素穿過BBB轉運障礙，為肥胖相關認知障礙的潛在機制。目前認為肥胖相關的慢性炎癥與胰島素抵抗有關，促炎細胞因子通過干擾胰島素信號，導致肝臟和脂肪組織的胰島素抵抗[16]。中樞胰島素信號對突觸可塑性、神經元存活、學習和記憶有重要意義。研究發現，飲食誘導的肥胖導致高胰島素血癥，并與中樞神經系統胰島素信號受損有關[17]。此外，BBB完整性降低與胰島素抵抗有關。胰島素抵抗會改變磷酸肌醇3-激酶(PI3K）及絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）的信號通路，導致NO產生減少、內皮功能障礙，最終影響BBB功能[18]。而長期的外周高胰島素血癥也會降低BBB上的胰島素受體，從而減少腦內胰島素的轉運[19]。

此外，胰島素通過影響β淀粉樣蛋白負荷和突觸可塑性直接影響AD的神經病理學和行為特征，而突觸可塑性是記憶形成的基礎[20]。Vandal等[21]在對胰島素抵抗小鼠模型HFD中發現，給予胰島素治療可通過改變β淀粉樣蛋白的產生或清除作用逆轉肥胖小鼠腦內可溶性β水平對記憶的有害影響。另外，胰島素抵抗引起的血糖波動、能量缺乏以及胰島素信號受損導致線粒體結構和功能障礙，產生氧化應激，釋放大量活性氧，海馬內持續的氧化應激會導致神經發生減少[22]。并且HFD導致的中樞炎癥、氧化應激和胰島素抵抗往往伴隨著腦源性神經營養因子（Brain derived neurotrophic factor，BDNF）的減少，而BDNF在介導突觸可塑性和神經元再生能力中至關重要[23]。

4 肥胖與腸道菌群失調

腸道微生物穩態促進大腦發育和認知功能。肥胖引起的腸道微生物菌群變化可能在認知障礙的發展中起作用[24]。厚壁菌門（Firmicutes）和擬桿菌門（Bacteroidetes）是腸道中最主要的兩種菌群，占所有系統菌屬類型的90%。與體型消瘦者相比，肥胖個體的菌群多樣性減少，且腸道厚壁菌門/擬桿菌門（F/B）升高與更嚴重的肥胖及癡呆密切相關[25，26]。此外，腸道菌群成員與認知能力和特定腦區體積有關，近期研究發現厚壁菌門與左海馬體積(言語和學習記憶)呈正相關，而擬桿菌門與左海馬及右額下眼眶體積（工作記憶）呈負相關；并證實肥胖會通過影響腸道微生物的組成及芳香族氨基酸的代謝對記憶能力產生影響[24]。

肥胖引起的腸道菌群失調對認知功能的影響可能有以下幾個方面：①影響BBB的完整性或血管結構。HFD誘導的肥胖模型顯示腸道微生物菌群失調和認知障礙，也顯示TJ蛋白減少[27]。具有肥胖型腸道微生物菌群的正常體重小鼠可出現BBB功能障礙、腦血流量（Cerebral blood flow，CBF）降低和認知能力的惡化[28]。②影響胃腸屏障的通透性。在飲食誘導的肥胖小鼠中，肥胖與腸道通透性增加有關，腸道菌群可通過腸-腦軸進而影響宿主的認知功能[29]。③影響短鏈脂肪酸(Short-chain fatty acids，SCFAs)的生成。腸道微生物通過膳食纖維發酵產生SCFAs。肥胖時SCFAs水平升高并可影響神經遞質及其前體的產生[30]。然而Braniste等[31]發現SCFAs可增強無菌成年小鼠大腦前額葉皮層和海馬中TJ蛋白的表達，腸道微生物失衡可能減少SCFAs產生進而導致BBB中TJ蛋白減少，影響BBB通透性。④影響胰島素敏感性。Davari等[32]在鏈霉素糖尿病模型大鼠中發現，益生菌治療可使空間記憶缺陷正?；⒏纳坪ｑRLTP，提示腸道菌群可以改善胰島素分泌減少導致的認知障礙。胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）信號通路在促進海馬神經可塑性、改善記憶功能中發揮著重要作用。腸道共生菌產生的SCFAs（如丁酸鹽）作用于G蛋白偶聯受體，刺激GLP-1分泌而增強胰島素敏感性和認知功能[33]。Hwang等[34]發現，抗生素可降低小鼠腸道中的F/B比值，并通過GLP-1信號通路減輕胰島肥大，改善胰島素功能和葡萄糖耐量。

5 肥胖對大腦的影響

認知能力和腦萎縮的標志，如腦容量和海馬體積，是認知衰退和癡呆的強大預測因子。腦成像研究表明，肥胖可影響大腦結構，體質指數（BMI）的增加與顳葉、額葉和枕葉皮質、海馬、丘腦和中腦的灰質萎縮以及整個大腦白質完整性的降低有關[35]。成年早期肥胖患者中發現腦干和間腦的體積減小，左側額上皮層和右側內側眶額皮層的皮質厚度也較低[36]。也有研究表明，BMI越高者其整體腦容量和灰質體積越小，額葉和頂葉皮質的神經活性也越低[37]，而中年時期較高的BMI會導致神經元和髓鞘活力下降，并可能與大腦可塑性異常改變有關[38]。除了影響大腦結構變化，神經成像研究還顯示肥胖使腦的功能活動發生了改變。BMI升高的健康成年人前額皮質的局部血流量減少[39]。并且Cheke等[40]指出與情景記憶相關皮層區域(海馬體、角回和背外側前額葉皮層)的功能活動顯著降低與肥胖和胰島素抵抗有關。因此，肥胖可能是大腦結構發生有害變化的原因，肥胖個體區域腦容量減少、神經元丟失及腦功能活動改變可能為肥胖個體與認知障礙之間的關系提供了一些解釋。

隨著人類預期壽命的延長以及肥胖癥和相關代謝紊亂疾病患病率的增加，認知障礙的發生率也日益增加。然而目前關于認知障礙的診斷及治療仍不完善，肥胖影響認知功能，但其相關發病機制復雜，尚未完全闡明。本研究從肥胖導致的炎癥、BBB損傷、胰島素抵抗、腸道菌群失調以及肥胖對大腦結構和功能的影響方面闡述了相關機制，然而這些機制并不是獨立存在的,而是互相調控、互相影響，共同對大腦認知產生影響。今后仍需深入研究其發病機制，為臨床上肥胖相關認知障礙治療提供更為全面的理論基礎和可能的分子靶點。