再論重視可治性神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病早期診斷與治療

張成

2012年，筆者發(fā)表《重視可治性神經(jīng)遺傳病的早期診斷和早期治療》［1］，引起神經(jīng)遺傳研究領域學者的關注，并被多次引用［2-3］。為何時隔9年再次呼吁相同內容呢？這是由于近年來神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病的治療取得長足進步，既往無法治療的疾病目前已有特異性藥物且有較顯著的療效。如2014年12月在德國率先批準上市并應用于臨床的PTC124，可改善Duchenne型肌營養(yǎng)不良癥（DMD）患兒的蹲起和行走能力；2019年10月在我國批準上市的鞘內注射諾西那生鈉，可以使脊髓性肌萎縮癥2型（SMA2）患兒站立和行走。上述疾病的治療費用十分昂貴（每例患者每年數(shù)十萬甚至數(shù)百萬），然而目前在國家衛(wèi)生健康委員會和醫(yī)療保障局的指導下藥品價格有所下降，部分可醫(yī)保報銷。更重要的是，國內如青島、杭州、佛山、廣州等醫(yī)療保障局均開展惠民的醫(yī)保措施，盡量減少遺傳病、罕見病患者的家庭醫(yī)療負擔。以廣州為例，醫(yī)療保障局聯(lián)合四家保險公司于2020年底推出“穗歲康”的醫(yī)保新舉措，不論年齡大小或是否患病，只要參加醫(yī)保（每年繳費180元），即可報銷70%的醫(yī)療費用，最高者一年報銷235萬元。該項措施對于罹患重大疾病的患者，尤其是需昂貴醫(yī)療費用的神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病患者是一大福音，使其能夠用得上、用得起特異性治療藥物。

上述事實表明，我國臨床上能夠進行特異性治療（針對遺傳病某一特異性位點進行治療）的神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病種類越來越多，但同時也存在需早期診斷與治療的問題。眾所周知，當遺傳病出現(xiàn)各種臨床癥狀時，臨床治療困難。如肝豆狀核變性（HLD）長期肌張力障礙引起的關節(jié)攣縮、變形；苯丙酮尿癥（PKU）出現(xiàn)神經(jīng)功能障礙；糖原貯積病Ⅱ型（GSDⅡ，亦稱Pompe病）出現(xiàn)四肢近端明顯肌萎縮，無法行走，脊柱前凸、后凸或側彎畸形或必須使用呼吸機，均難以改善已損害的器官或組織功能。盡管在某些情況下仍可采用外科手術、物理療法或其他方法加以糾正，但效果遠不及早期治療。因此，若要取得較好治療效果，需在組織或器官損害的早期即進行干預，對可治性遺傳病應及早診斷、及時治療。

如何才能早期診斷？臨床醫(yī)師需提高識別罕見病的能力，熟悉罕見的可治性遺傳病的臨床表現(xiàn)和確診方法。部分可治性神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病臨床少見，例如GSDⅡ型、多巴反應性肌張力障礙（DRD）、彌漫性全身血管角質瘤糖脂沉積癥（angiokeratosis corporis diffusum）、結節(jié)性硬化癥（TSC）、核黃素反應性脂質沉積性肌病（RR-LSM）。臨床醫(yī)師應熟悉并掌握這些可治性神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病的癥狀、體征、遺傳方式和確診方法。對于未見過的可治性神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病，應先通過醫(yī)學教材、學術雜志、學術會議熟悉其臨床特征和確診方法［4-8］。神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病雖罕見，但也有其特異或獨特的臨床癥狀與體征，這是確診的重要線索。例如，面部蝶形分布的皮膚血管纖維瘤或皮膚鯊魚皮是診斷TSC的重要線索，如果同時伴癲發(fā)作和智力低下，則高度疑診，如果頭部CT可見室管膜下鈣化，進一步行基因檢測存在病理性突變，則可確診；男性乳房發(fā)育，同時伴舌肌萎縮、纖顫和四肢近端肌萎縮，是脊髓延髓肌萎縮癥（SBMA，亦稱肯尼迪病）的重要體征，如果肌電圖呈現(xiàn)廣泛性前角損害，進一步行基因檢測存在病理性突變，則可確診，如果患者有家族史，則更易診斷。上述患者如果因某些條件的限制無法在首診醫(yī)院完成確診檢查，可轉診至上級醫(yī)院確診，再回至當?shù)蒯t(yī)院隨訪觀察，有助于臨床醫(yī)師積累經(jīng)驗。患者出現(xiàn)臨床癥狀后至醫(yī)院就診，往往已非疾病早期，除非有家族史的患者，尚未出現(xiàn)臨床癥狀時即進行相關檢查以確定是否患病。例如，家族中已有DMD患兒，若次男嬰兒期出現(xiàn)血清肌酸激酶（CK）水平顯著升高，進一步觀察是否小腿肥大、可否跳躍、抗dystrophin基因檢測，即可在疾病早期確診。新生兒篩查亦是尚未出現(xiàn)臨床癥狀前早期診斷的方法。目前，浙江大學醫(yī)學院附屬婦產科醫(yī)院已開展DMD的新生兒篩查，廣東省廣州市婦女兒童醫(yī)療中心已開展PKU的新生兒篩查，可早期發(fā)現(xiàn)患兒并予以相應治療，業(yè)已取得良好效果。

如何才能早期治療以及需要注意哪些問題？可治性神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病一旦確診，原則上應盡早予以特異性治療。然而臨床實踐中，每位患者、每個家庭均有諸多具體問題需要解決，如治療效果的期望值，醫(yī)保報銷政策的具體實施，特異性藥物治療后的營養(yǎng)、護理、康復和綜合治療等，均需臨床醫(yī)師、患者及其家庭、醫(yī)院和醫(yī)療保障部門共同配合。此外筆者還認為，可治性神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病治療過程中應注意以下幾個問題：（1）復核基因診斷，其基因突變類型是否符合特異性治療的要求。例如，PTC124口服僅適用于DMD基因無義突變患兒，這是由于該藥是針對無義突變設計的，故對DMD基因缺失型或重復型患兒無效。（2）首次應用特異性治療藥物時，應辦理醫(yī)院相關手續(xù)，如通過道德倫理委員會的審批等。（3）應知曉藥品說明書的要求，如治療GSDⅡ型的Myozyme在配液時需靜置溶解而非搖晃，應用過程中需避光。（4）需鞘內注射的昂貴藥物，應在腰椎穿刺成功后方打開藥物包裝，以避免腰椎穿刺不成功而浪費昂貴藥物，如治療SMA的諾西那生鈉。（5）特異性治療前后均應評估神經(jīng)功能，如SMA治療前行運動功能（包括獨坐、爬行、站立、行走）評估，治療后再次評估以客觀反映治療效果。（6）對于可能引起過敏反應的治療，應提前做好搶救的準備。（7）特異性治療是針對特定靶點或發(fā)病機制中某個環(huán)節(jié)進行干預，如PTC124是針對DMD基因無義突變位點設計的，其價格昂貴，患者及其家屬對治療效果的期望值較高，但臨床試驗顯示其治療效果因人而異，甚至有不良反應，因此，昂貴藥物治療前，臨床醫(yī)師應向患者及其家屬詳細介紹治療方法、流程、注意事項和可能的治療效果，患者及其家屬知情同意并簽署知情同意書后，方可開始治療，并與之保持聯(lián)系以便在治療過程中及時溝通。（8）特異性治療是重要的，但并非全部。特異性治療的同時，康復治療、營養(yǎng)支持、各器官功能的維持、多學科綜合治療、心理支持等均需加強。

隨著我國全面進入小康社會，國家越來越重視人民健康，尤其是對罕見病的關注，各地政府醫(yī)療保障部門紛紛出臺對罕見病和遺傳病的優(yōu)惠醫(yī)保政策，這是我們進行罕見病和遺傳病治療的先決條件，相信可治性遺傳病患者會有更美好的明天！

利益沖突無