PARK2基因變異致早發(fā)型帕金森病一例

李茂林 曾濤 馮芹 王淳

患者 男性，44歲，中專學歷。因右側肢體抖動、行動遲緩8年，加重10余天，于2020年6月20日入院。患者入院前8年無明顯誘因出現(xiàn)右上肢不自主抖動、右下肢行動遲緩，右上肢擺臂動作減少，洗臉、系紐扣、穿衣等精細活動緩慢，其余活動正常，無日間癥狀波動，無肢體無力、感覺異常、構音障礙、飲水嗆咳等。外院門診診斷為帕金森綜合征，予吡貝地爾50 mg/次、3次/d和金剛烷胺0.10 g/次、3次/d口服，癥狀改善不明顯，故未堅持門診隨訪。入院前10天癥狀加重，右上肢抖動明顯，雙下肢行走緩慢、拖曳。為求進一步診斷，至我院就診。既往史、個人史及家族史無特殊。入院后體格檢查：臥立位血壓正常，表情淡漠，言語清晰，對答切題，計算力和記憶力正常；雙側瞳孔等大、等圓，直徑約3 mm，直接和間接對光反射靈敏，各向眼動充分，無眼震，未見角膜K-F環(huán)；雙側鼻唇溝對稱，伸舌居中，軟腭上抬好，懸雍垂居中，咽反射存在，無飲水嗆咳；四肢無肌萎縮，肌力5級，肌張力增高，右側肢體齒輪樣肌張力增高，四肢腱反射正常，右側肢體不自主抖動，右上肢擺臂動作減少，四肢深淺感覺和共濟運動正常，病理征和腦膜刺激征陰性。實驗室檢查各項指標均于正常值范圍。心臟、腹部、泌尿系統(tǒng)超聲未見異常，膀胱殘余尿量45 ml。肌電圖無神經(jīng)源性或肌源性損害。頭部MRI未見明顯異常。統(tǒng)一帕金森病評價量表第一部分（UPDRSⅠ）評分為1，UPDRSⅡ評分10，UPDRSⅢ評分27，UPDRSⅣ評分1；Hoehn-Yahr分期2.5級。簡易智能狀態(tài)檢查量表（MMSE）評分為27，蒙特利爾認知評價量表（MoCA）評分為27。漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評分為2，漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分為8，提示輕度抑郁。采集患者外周靜脈血3 ml，送檢廣州金域醫(yī)學檢驗中心行帕金森病相關基因檢測，采用多重連接依賴性探針擴增（MLPA）技術，結果顯示，患者存在PARK2基因外顯子2、3和4雜合缺失（圖1）。進一步行多巴絲肼（美多芭）試驗，最佳癥狀改善發(fā)生于服藥后第2小時，UPDRSⅢ評分自基線的27降至13，最佳癥狀改善率為51.85%（14/27）。臨床診斷為早發(fā)型帕金森病（EOPD）。遂予以普拉克索0.125 mg/次、3次/d，多巴絲肼0.625 g/次、3次/d和金剛烷胺0.10g/d口服，運動癥狀逐漸改善。患者共住院12天，出院時運動遲緩改善；出院后2周門診隨訪時偶有輕度右上肢抖動，暫未調(diào)整藥物劑量。目前仍在隨訪中。

圖1 MLPA擴增顯示，患者存在PARK2基因外顯子2、3和4雜合缺失（箭頭所示）Figure 1 MLPA amplification showed deletion of heterozygosity in patient on exons 2,3,and 4 of PARK2 gene(arrow indicates).

討 論

帕金森病（PD）是一種神經(jīng)變性病，其特征為運動遲緩、靜止性震顫、肌強直以及各種非運動癥狀（NMS）［1］。1987年，Quinn等［2］將早發(fā)型帕金森病定義為21～40歲出現(xiàn)運動癥狀的帕金森病。本例患者發(fā)病年齡＜40歲，臨床考慮為早發(fā)型帕金森病。有文獻報道，西半球早發(fā)型帕金森病占全部帕金森病的5%～7%，日本則占10%～14%［3］，我國尚缺乏大規(guī)模、多中心的流行病學資料。盡管帕金森病的病理生理學機制尚不清楚，但遺傳因素和環(huán)境因素均認為與其潛在的發(fā)病機制相關［4］。已報道的基因變異位點越來越多，包括PARK1～23和GBA，這些基因變異約占早發(fā)型帕金森病的50%［3，5］，其中，PARK2基因變異是早發(fā)型帕金森病患者常見變異基因，占10%～25%［6］，男女比例無明顯差異［7］。PARK2基因變異致早發(fā)型帕金森病遵循常染色體隱性遺傳模式，目前已發(fā)現(xiàn)180種致病性變異，＞50%定位于外顯子2～4，以外顯子3和4雜合或純合缺失、外顯子2堿基缺失、外顯子3和5點突變居多［8-10］。PARK2基因外顯子重排較點突變或小片段插入、缺失的致病性更高，導致疾病早發(fā)［8，11］。但現(xiàn)有研究并未見PARK2基因錯義突變或截短突變與發(fā)病年齡、臨床表現(xiàn)或疾病進展存在明確關聯(lián)［8］。PARK2基因（NM-004562.2）定位于第6號染色體，編碼Parkin蛋白，廣泛表達于大腦黑質(zhì)和藍斑等部位，而Parkin蛋白最初被認為是E3泛素蛋白連接酶，是泛素-蛋白水解酶的重要組成部分，可被PINK1蛋白激活［12-13］。眾所周知，多巴胺能神經(jīng)元依賴于特定亞型鈣離子通道以維持其自主起搏活動以及多巴胺代謝高能要求，故極其脆弱；而損傷的線粒體釋放的活性氧（ROS）即為損傷多巴胺能神經(jīng)元的主要有毒物質(zhì)［14］。動物實驗顯示，PINK1蛋白在損傷的線粒體外膜聚集，招募Parkin蛋白，通過參與線粒體自噬而降解損傷的線粒體，從而抑制神經(jīng)炎癥和減少多巴胺能神經(jīng)元丟失，維持多巴胺能神經(jīng)元正常功能［15］。PARK2基因R42P、R46P、K211N、C212Y、C253Y、C289G和C441R變異可以導致PINK1蛋白募集的Parkin蛋白減少，損傷的線粒體自噬降解被抑制，從而揭示遺傳性帕金森病的可能分子病理學機制［5］。本例患者存在PARK2基因外顯子2、3和4雜合缺失，符合上述致病性變異類型。早發(fā)型帕金森病頭部CT和MRI檢查通常無異常。PET或SPECT研究顯示，攜帶PARK2基因雜合突變的無癥狀個體紋狀體18F-DOPA攝入量和突觸前多巴胺轉運體（DAT）密度均下降，證實該雜合突變對帕金森病的遺傳易感性［16］。PARK2基因變異致早發(fā)型帕金森病在臨床表現(xiàn)上與原發(fā)性帕金森病鑒別診斷困難，兩種疾病均不同程度表現(xiàn)為運動遲緩、靜止性震顫、肌強直，但前者病情進展緩慢，常合并一些非典型癥狀如腿部明顯受累、凍結步態(tài)、自主神經(jīng)功能障礙等，亦可出現(xiàn)左旋多巴誘導的癥狀波動和運動障礙，盡管認知功能障礙較少見，但沖動控制障礙可能更嚴重［3，17-20］。目前尚無針對早發(fā)型帕金森病治療的隨機對照試驗，臨床主要參照帕金森病臨床治療指南。Kasamo等［21］納入131例早發(fā)型帕金森病患者，接受多巴胺激動劑、左旋多巴和抗膽

堿能藥物治療的患者比例分別為77.10%（101/131）、44.27%（58/131）和27.48%（36/131）。本文患者發(fā)病年齡較早，臨床表現(xiàn)存在典型的運動遲緩、靜止性震顫、肌強直，基因檢測存在PARK2基因雜合突變，支持早發(fā)型帕金森病的診斷，但是患者父親已死亡、母親拒絕基因檢測，未能完成先證者父母的基因檢測結果以補充家系來源；治療方面予以小劑量左旋多巴和普拉克索即可達較好療效，后期隨訪時應注意運動并發(fā)癥的發(fā)生。

早發(fā)型帕金森病的臨床診斷與治療仍面臨較大挑戰(zhàn)，一是神經(jīng)科醫(yī)師更傾向帕金森病以外的診斷，另一是青年患者對該病的接受程度降低［3］，這也導致診斷與治療的延誤，嚴重影響患者生活和工作。本文病例提示臨床醫(yī)師面對青年患者，在排除其他疾病的同時，可借助基因檢測明確診斷，予以及時和正規(guī)的帕金森病治療和全程管理。

利益沖突無