皮膚填充物聯(lián)合局部熱療在乳腺癌改良根治術(shù)后放療中的效果探討

丁學(xué)鋒 李紅生 嚴曉花 溫鵬軍 謝洪霞 魏旭升

乳腺癌作為女性群體最為常見的一種惡性腫瘤,嚴重威脅廣大女性患者的身心健康。近年來,乳腺癌發(fā)病率仍逐年呈增長趨勢,目前全球范圍內(nèi)約有130 萬左右乳腺癌患者,每年新發(fā)患者也在不斷增加［1］。研究表明,婦女乳腺癌在我國惡性腫瘤發(fā)病率中位居首位,并以每年3%～4%的速度遞增［2］。早期乳腺癌患者即使接受了手術(shù)及規(guī)范的治療,復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率仍可高達30%～40%［3］。我國女性乳腺癌的發(fā)病年齡為45～54 歲,即為圍絕經(jīng)期前后的婦女,比歐美國家要提前10 年左右［4］,因此加強高危人群健康教育、及時診斷和干預(yù)尤為必要。目前,乳腺癌術(shù)后胸壁、區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率較為常見,其中胸壁復(fù)發(fā)比例最高,是影響乳腺癌患者術(shù)后生存率的重要因素。根據(jù)循證醫(yī)學(xué)觀念,美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)將乳腺癌術(shù)后胸壁放療作為A級證據(jù)推薦［5］。熱療是利用熱的生物效應(yīng)進行腫瘤治療。研究表明,熱療對腫瘤具有直接殺傷作用,同時與放化療也均有很好的協(xié)同作用［6］。除此之外,局部熱療還具有安全可靠、價格低廉等的特點［7-9］。在乳腺癌放療過程中,為保證胸壁照射野輻射劑量的均勻與準確,常需要組織等效填充材料填充組織缺失處,或進行劑量補償。然而,目前對皮膚填充物的相關(guān)報道卻相當有限,對皮膚填充物的劑量、時間也尚無統(tǒng)一認知［10］。本文對2014 年2 月～2019 年2 月本院192 例乳腺癌患者的臨床資料進行分析,旨在探究皮膚填充物聯(lián)合局部熱療在乳腺癌患者改良根治術(shù)后放療中的應(yīng)用效果,以此為乳腺癌患者選擇合理的治療模式、改善患者預(yù)后提供理論。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2014 年2 月～2019 年2 月本院192 例行乳腺癌改良根治術(shù)的乳腺癌患者,年齡45～75 歲,平均年齡(52.84±8.72)歲；其中Ⅱ期83 例、Ⅲ期109 例。根據(jù)治療方案不同將患者分為對照組和觀察組,各96 例。對照組平均年齡(55.96±8.23)歲；其中Ⅱ期46 例、Ⅲ期50 例。觀察組平均年齡(56.14±7.83)歲；其中Ⅱ期48 例、Ⅲ期48 例。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。見表1。

表1 兩組患者的一般資料比較［,n(%)］

表1 兩組患者的一般資料比較［,n(%)］

注：兩組比較,P＞0.05；Her-2：人表皮生長因子受體-2

1.2 納入及排除標準 納入標準：①所有患者符合乳腺癌診療指南標準［4］；②僅患有單側(cè)乳腺腫瘤；③患者被診斷為原發(fā)性Ⅱ或Ⅲ期乳腺癌患者；④所有患者均經(jīng)超聲、X 線乳房攝影及活檢確診；⑤符合放療指征,T3以上或腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥4 枚；⑥手術(shù)前均簽署知情同意書。排除標準：①1 年之前接受過化療或放療者；②合并有其他嚴重心、腦、腎等內(nèi)臟器官的功能障礙或嚴重并發(fā)癥者；③熱療處皮膚破潰者；④合并免疫系統(tǒng)疾病者；⑤資料不全者。

1.3 方法 兩組患者術(shù)后均行5 周的三維適形放療(3D-CRT)及局部熱療,放療每周5 次,2 Gy/次,放射劑量均為50 Gy。患者仰臥于三維適形治療專用的碳纖維板乳腺托架上,制作真空墊體位固定袋,用立體定向系統(tǒng)在CT 下定位,掃描層厚5 mm,掃描范圍包括整個胸部。模擬CT 圖像經(jīng)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)傳送至治療計劃系統(tǒng)(topslane venus),放療醫(yī)師進行靶區(qū)勾畫,物理師評估計劃并與醫(yī)生共同確認。模擬定位機下拍片驗證靶區(qū)位置后選用6MV-X 線,采用2 野照射。局部熱療每周進行2 次,60 min/次,熱療使用HG-2000 體外高頻熱療機(珠海和佳醫(yī)療設(shè)備有限公司),熱療溫度控制在42～43℃,根據(jù)患者舒適度適當調(diào)整。對照組患者放療時不使用皮膚填充物,觀察組患者放療時(2/3 程)使用皮膚填充物,厚度0.5 cm,材料為聚苯乙烯。

1.4 觀察指標及判定標準 對比兩組患者治療前后炎癥因子和腫瘤標記物水平,靶區(qū)平均劑量與均勻性指數(shù),不良反應(yīng)發(fā)生情況和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況、生存情況。血清炎癥因子包括IL-2、IL-4、TNF-α。腫瘤標志物包括CEA、AFP、CA15-3。不良反應(yīng)包括放射性肺損傷、放射性皮膚損傷、放射性心臟損傷。放射性損傷分級標準：乳腺癌患者放療皮膚反應(yīng)程度按美國腫瘤放療協(xié)作組(RTOG)分級標準［11］。乳腺癌患者急性放射性肺損傷及心臟損傷均參照RTOG 分級標準［12］。靶區(qū)劑量使用RGD-3A 熱釋光劑量儀(北京康科洛電子有限公司產(chǎn)品)測定,計算平均劑量及劑量均勻性指數(shù)。對所有患者進行隨訪,隨訪截止時間2019 年12 月,記錄隨訪期間復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及生存情況。繪制Kaplan-Meier 曲線分析兩組患者生存情況。復(fù)發(fā)情況包括胸壁局部復(fù)發(fā)、區(qū)域復(fù)發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差()表示,采用t 檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗；Kaplan-Meier 曲線分析兩組患者生存時間,生存差異的比較采用Log-rank 檢驗。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后炎癥因子和腫瘤標記物水平比較 治療前,兩組L-2、IL-4、TNF-α 及CEA、AFP、CA15-3水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；治療后,兩組IL-2、IL-4、TNF-α 水平均高于治療前,CEA、AFP、CA15-3 水平均低于治療前,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；治療后,觀察組TNF-α 水平高于對照組,CEA、AFP、CA15-3 水平低于對照組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

2.2 兩組患者靶區(qū)平均劑量與均勻性指數(shù)比較 觀察組靶區(qū)平均劑量高于對照組,均勻性指數(shù)低于對照組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表3。

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況 及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況比較 兩組放射性肺損傷、放射性皮膚損傷及放射性心臟損傷發(fā)生率比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表4。隨訪期間,觀察組胸壁局部復(fù)發(fā)率及遠處轉(zhuǎn)移率均顯著低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05),兩組區(qū)域復(fù)發(fā)率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表5。

2.4 兩組患者生存情況比較 對照組死亡率為22.92%(22/96),平均生存期為(28.59±0.73)個月；觀察組死亡率為10.42%(10/96),平均生存期為(38.38±0.76)個月；觀察組死亡率明顯低于對照組,平均生存期長于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2/t=5.097、91.025,P＜0.05)。見圖1。

表2 兩組患者治療前后炎癥因子和腫瘤標記物水平比較()

表2 兩組患者治療前后炎癥因子和腫瘤標記物水平比較()

注：與治療前比較,aP＜0.05；與對照組比較,bP＜0.05

表3 兩組患者靶區(qū)平均劑量與均勻性指數(shù)比較()

表3 兩組患者靶區(qū)平均劑量與均勻性指數(shù)比較()

注：與對照組比較,aP＜0.05

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［n(%)］

表5 兩組患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況比較［n(%)］

圖1 兩組乳腺癌患者Kaplan-Meier 生存曲線

3 討論

近年來,隨著社會工業(yè)化的加快以及空氣污染,我國乳腺癌發(fā)病率呈逐年上升趨勢,嚴重威脅著廣大婦女的身心健康。乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā),尤其胸壁復(fù)發(fā)是乳腺癌治療失敗以及影響患者預(yù)后和生活質(zhì)量的主要原因之一。作為一種全身性疾病,乳腺癌復(fù)發(fā)及預(yù)后的影響因素眾多,根據(jù)患者的具體情況選擇個體化治療方案尤為必要［13］。研究表明,胸壁放療可有效降低局部復(fù)發(fā)率,消滅殘存的病灶；也可有效降低術(shù)后隱匿病灶遠處轉(zhuǎn)移,從而提高生存率［14］。目前,國際上雖對乳腺癌術(shù)后放療治療已達成了共識,但對適應(yīng)證、部位及技術(shù)仍有爭議［15］。乳腺癌改良根治術(shù)后胸壁放療照射技術(shù)如單純電子線照射、電子線混合線照以及3D-CRT 調(diào)強放療(IMRT)等仍無統(tǒng)一標準,若表面不加等效填充物以上照射技術(shù)均無法滿足皮膚劑量的要求［16］。然而,世界范圍內(nèi)使用皮膚填充物的認知和使用率也差別很大,美國、澳大利亞、法國、意大利醫(yī)生皮膚填充物使用率分別有 82%、65%、8%、2%,而我國改良根治術(shù)后放療填充物使用率也從2014 年的35.4%下降到19.3%［17,18］。關(guān)于皮膚填充物對放療效果的影響鮮有報道。

本研究對乳腺癌改良根治術(shù)的乳腺癌患者采用3D-CRT 照射技術(shù)聯(lián)合局部熱療,分析乳腺癌患者有無使用皮膚填充物的臨床療效及長期預(yù)后。對照組放療過程未使用皮膚填充物,觀察組放療過程使用皮膚填充物。鑒于胸壁形狀不規(guī)則、厚薄不均,使用皮膚填充物可有效降低劑量建成效應(yīng),提高皮膚和瘢痕區(qū)劑量,本研究中觀察組患者全程統(tǒng)一使用0.5 cm 填充物提高表面劑量。相關(guān)研究中從劑量學(xué)證實了填充物的有效性,填充物厚度大致0.3～3.0 cm 不等,未加填充、0.5 cm 填充、1.0 cm 填充3 種情況下均表面劑量分別為處方劑量的65%、97%、103%［19,20］。眾多研究表明,使用填充物雖可提高皮膚表面劑量,但在一定程度上加重了皮膚反應(yīng)。本研究中,對放療后的不良反應(yīng)進行了統(tǒng)計,結(jié)果表明,兩組患者放射性肺損傷、放射性皮膚損傷、放射性心臟損傷發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05),這與陳軍剛等［21］的研究一致。不同的是,相關(guān)研究為放療后半程加1.0 cm 皮膚填充物,復(fù)發(fā)反應(yīng)兩組間也無區(qū)別。本研究中,隨訪期間,觀察組胸壁局部復(fù)發(fā)率及遠處轉(zhuǎn)移率均顯著低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；而遠處轉(zhuǎn)移的患者很大一部分來自胸壁局部復(fù)發(fā)的患者。分析其原因,一方面是2/3 程使用0.5 cm 皮膚填充物,兩組患者還均給予了局部熱療。觀察組靶區(qū)平均劑量高于對照組,均勻性指數(shù)低于對照組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。另一方面也可能是納入的患者不同導(dǎo)致的結(jié)果,來本院就診的均為酒泉當?shù)鼗颊?也可能與當?shù)厣盍?xí)慣密切相關(guān),這也是下一步研究的方向。楊思原等［22］的研究表明,胸壁表面墊0.5 cm 厚的等效填充物既可使靶區(qū)劑量分布更加均勻,又進一步降低了心肺的受照劑量,也有力的支持了作者的結(jié)論。結(jié)果提示乳腺癌術(shù)后皮膚填充物聯(lián)合熱放療不增加不良反應(yīng),且復(fù)發(fā)率低；胸壁局部復(fù)發(fā)的患者仍要關(guān)注身體變化預(yù)防遠處轉(zhuǎn)移。

在抗腫瘤過程中血清炎癥因子IL-2、IL-4、TNF-α 發(fā)揮著巨大的作用［23］。研究表明,熱療與低劑量輻射均能改善乳腺癌患者免疫功能,調(diào)節(jié)炎癥因子水平［24］。本研究結(jié)果表明,治療后,兩組IL-2、IL-4、TNF-α 水平均高于治療前,CEA、AFP、CA15-3 水平均低于治療前,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；治療后,觀察組TNF-α 水平高于對照組,CEA、AFP、CA15-3 水平低于對照組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)果提示皮膚填充物聯(lián)合熱放療可明顯改善乳腺癌患者炎癥因子水平,具有較好的抗腫瘤效果,而皮膚填充物具有增強效應(yīng),具體機制有待進一步研究。本次研究為臨床應(yīng)用皮膚填充物聯(lián)合熱放療治療乳腺癌提供了理論依據(jù)。此外,還分析了隨訪期間兩組患者的生存率,結(jié)果表明,觀察組死亡率明顯低于對照組,平均生存期長于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。具體機制仍需進一步探索。雖然本研究填補了術(shù)后乳腺癌患者皮膚填充物聯(lián)合熱放療的空白,仍有很大局限性。本研究為單中心研究、未對比不同皮膚填充物的厚度、時間限定、不同熱療時間對療效的影響,這也是今后的研究方向。

總之,皮膚填充物聯(lián)合局部熱療在乳腺癌患者改良根治術(shù)后放療中具有較好的療效,靶區(qū)平均劑量高,分布更加均勻,可有效改善炎癥因子和腫瘤標記物水平,長期隨訪復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率和死亡率低,值得臨床推廣。