1例乳腺癌脈絡膜轉移的診斷及治療

陳珊珊，張潔莉，王婷婷，臧愛民，李玉苗，楊華

河北大學附屬醫院/河北省腫瘤放化療機制與規程研究重點實驗室，河北保定071000

研究[1]顯示，全球女性乳腺癌發病率逐年上升，基于早期篩查意識的提升及規范化診療的廣泛開展，其五年生存率亦呈上升態勢，乳腺癌患者的生存期得到顯著延長，隨之而來的是罕見乳腺癌轉移灶發生率的增加，其中包括乳腺癌脈絡膜轉移。目前脈絡膜轉移在臨床中并不多見，臨床醫師缺乏預防性眼部篩查意識，故乳腺癌脈絡膜轉移檢出率較低，漏診及誤診時有發生。FENTON等[2]對68例無視覺癥狀的轉移性乳腺癌患者進行了眼部篩查，發現無癥狀脈絡膜轉移發生率為5.8%。另外有研究[3]證實，乳腺癌患者中樞神經系統轉移的發生率在眼部轉移出現之后將大大提高，一旦出現眼部不適等視覺癥狀，多數患者腫瘤已經處于晚期，預后通常不佳。因此，早期發現乳腺癌脈絡膜轉移并及時診治，多可有效控制疾病進展。本研究回顧性分析了1例乳腺癌脈絡膜轉移患者的臨床資料，探討乳腺癌脈絡膜轉移的有效診斷及治療方法，現報告如下。

1 資料分析

患者女，2018年10月17日因“間斷干咳伴胸悶、氣短1月”就診于我院，入院后主訴頭暈、雙眼視物不清。視力檢查：右眼0.6，左眼1.0。雙眼及附屬器超聲回報：右眼球球壁后上部局部眼球壁增厚，范圍約1.20×1.10 cm。眼部光學相干斷層掃描(OCT)回報：右眼視盤神經上皮層部分脫離。患者2014年5月16日因“右乳腫物”于外院行右乳腺癌改良根治術，術后病理顯示為浸潤性乳腺癌，Ⅱ～Ⅲ期，乳頭、基底均未見癌累及，腋窩淋巴結未見轉移癌(0/12)，HER2(+)、ER(90%，強陽性)、PR(70%，強陽性)、Ki-67(+，30%)。患者術后接受TA(表柔比星+紫杉醇)方案輔助化療6周期(末次化療時間2014年10月)，后定期復查，病情穩定。入院后進行PET-CT和頭顱增強核磁檢查。PET-CT回報：右乳腺癌改良根治術后改變，雙肺轉移，多發骨轉移(雙側肱骨上端、右側肩胛骨、胸骨、左側第5后肋、部分胸腰椎、骨盆及右側股骨上端顯像劑攝取增高)，右側胸膜轉移，縱隔、雙肺門淋巴結轉移，右側胸腔積液，心包積液。頭顱增強核磁回報：右側放射冠及雙側小腦半球多發強化小結節。結合患者病情及影像學檢查，完善診斷為：右乳腺癌改良根治術后右眼脈絡膜轉移、腦轉移、雙肺轉移、右側胸膜轉移、多發骨轉移、縱膈及雙肺門淋巴結轉移，右眼繼發視網膜脫落。

患者于2018年11月30日起接受多西他賽120 mg單藥化療2周期(每21天為1周期)，癥狀無緩解，療效評價穩定。2019年1月4日開始行放療，臨床靶區(CTV)為全腦，計劃靶區(PTV)為CTV外擴0.3 cm，處方劑量為95%PTV 30 Gy/10次。放療后患者視物不清和頭暈癥狀改善。行第3周期多西他賽化療后復查視力：右眼0.2，左眼0.8。雙眼及附屬器超聲回報：右眼球壁局限性增厚。OCT回報：右眼顳上方色素上皮扁平實性隆起，黃斑區神經上皮漿液性脫離。繼續予第4、5周期多西他賽單藥化療，復查雙眼及附屬器超聲回報：右眼視神經盤表面可見膜片狀強回聲(范圍約0.34×0.32 cm)，視網膜未見明顯脫離。繼續予第6、7周期多西他賽單藥化療，患者主訴視物模糊癥狀改善，復查雙眼及附屬器超聲回報：右眼視神經盤處可見膜狀強回聲(范圍約0.34×0.34 cm)，略突入玻璃體內，視網膜未見脫離。目前患者一般狀況良好，眼部癥狀有所緩解，仍在隨訪中。

2 討論

研究[4]表明，脈絡膜轉移患者確診的平均年齡在46歲左右，且原發腫瘤中乳腺癌占比最高(86%)。乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，近年來乳腺癌患者生存時間顯著延長，脈絡膜轉移的發生率也隨之增加。其中，部分隱匿性乳腺癌脈絡膜轉移患者因為忽視了眼部檢查，導致漏診及誤診，延誤治療。乳腺癌脈絡膜轉移患者多表現為視力下降、視物變形、復視、疼痛等癥狀。KREUSEL等[5]回顧分析了46例乳腺癌脈絡膜轉移患者的臨床資料，發現約32%的患者首發癥狀為視力下降。本例患者發病年齡49歲，首發癥狀也表現為視力下降。

KREUSEL等[5]回顧性分析發現，脈絡膜轉移發生在乳腺癌確診后平均42.4個月，67%的患者在確診脈絡膜轉移的同時亦發現了肺、肝及中樞神經系統等多處轉移。有研究[3]表明，乳腺癌脈絡膜轉移前后，中樞神經系統轉移的發生率由6%上升至28%。KUHN等[6]構建了乳腺癌脈絡膜轉移小鼠模型，實驗發現脈絡膜轉移可能有助于腫瘤細胞通過眼部血管系統及視神經轉移至大腦。因此，乳腺癌患者發生脈絡膜轉移的同時可能存在中樞神經系統轉移，有必要完善頭顱CT、核磁共振檢查。本例患者首先通過眼部超聲檢查等明確眼底占位，考慮不除外脈絡膜轉移，進一步完善PET-CT及頭顱核磁增強確診了腦、肺等部位的癌轉移，但均未發現眼底占位性病變，提示PET-CT及核磁共振檢查可能對于脈絡膜轉移的診斷并不敏感。因病例較少，目前尚未見相關研究，但通過此病例我們認為臨床中有必要對乳腺癌復發患者進行針對眼部的問診及眼部常規篩查，早發現、早治療有利于改善患者遠期獲益。

目前臨床常用的眼部檢查手段包括：眼底鏡和裂隙燈檢查、眼底熒光血管造影(FFA)、眼底自發熒光檢查(FAF)、OCT、吲哚菁綠眼底血管造影(ICGA)、眼部超聲、眼部CT/MRI、眼轉移灶活檢等。眼底鏡和裂隙燈檢查作為最簡便、常規的眼底檢查方式常作首選。FFA是有創檢查，脈絡膜轉移灶在靜脈延遲期表現為強熒光。FAF和OCT一般在全身狀況不佳、難以耐受ICGA的患者身上應用。OCT檢查常可見到視網膜增厚及視網膜脫離。在脈絡膜轉移患者中，FAF聯合ICGA檢查在病灶處可見特征性點狀或針尖樣強熒光分布。轉移性腫瘤早期多沿視神經兩側的脈絡膜呈浸潤性生長、彌漫性增厚，不穿破玻璃體膜，因此眼部超聲可見眼底后極扁平形、圓形或不規則占位，呈灰黃或灰白色，回聲不均，血供豐富。眼部CT和MRI檢查可以分別用來評估眼眶漏斗復雜骨緣結構和眶內軟組織結構。眼轉移灶的活檢雖然是診斷乳腺癌脈絡膜轉移的金標準，但有嚴格的適應證，要求病灶厚度<2 mm，同時造成視網膜脫離的風險<4%[7]。有些學者提倡穿刺活檢以提高診斷，不過考慮到存在腫瘤細胞沿穿刺孔道播散的可能，同時有造成眼底出血等其他并發癥的風險，未推廣應用。我們選擇通過結合本患者既往乳腺癌病史、患者眼部常規檢查、眼底鏡檢查、OCT及眼部超聲檢查結果明確影像學改變，確定了乳腺癌脈絡膜轉移的診斷。

目前對于乳腺癌脈絡膜轉移患者的治療通常根據乳腺癌原發灶情況、眼轉移情況及全身狀況選擇合適的治療方法。全身治療方法包括化療及內分泌治療，局部治療方法包括放射治療、玻璃體內注射貝伐珠單抗、激光光凝治療、光動力療法和眼球摘除。乳腺癌脈絡膜轉移對全身化療方案敏感的報道尚不多見，BRINKLEY等[8-9]應用全身化療治療轉移性乳腺癌，發現脈絡膜轉移對化療的反應與其他轉移部位同樣敏感，脈絡膜轉移對細胞毒性藥物治療的反應率為65%[3]。但關于脈絡膜轉移癌全身化療的方案仍缺乏大樣本研究，并且其敏感性的評估依賴于對眼部轉移灶的活檢及免疫組化檢測，臨床可實行性有待提高。內分泌治療亦如此，MANQUEZ等[10]的研究中，17例雌激素受體陽性的乳腺癌脈絡膜轉移患者經芳香化酶抑制劑內分泌治療后，59%患者反應顯著。研究[11]報道了1例乳腺癌脈絡膜及肝臟轉移患者經長春瑞濱聯合曲妥珠單抗治療4周后，眼部癥狀明顯改善，肝內病灶顯著縮小的病例。KOSMAS等[12]則針對1例脈絡膜轉移、肺轉移的乳腺癌患者應用多西他賽+米托蒽醌+激素治療18周，獲得了27個月的完全緩解。RAYMOND[13]對脈絡膜轉移患者進行了眼部的局部放療，并長期口服來曲唑維持治療，患者無病生存時間達9.5年。國內亦有相關病例報道，李志剛[14]報道了1例晚期乳腺癌眼轉移、肝多發轉移的病例，予18周多西他賽+環磷酰胺治療后，眼內及肝臟病灶完全消失。周宗枚等[15]對3例乳腺癌脈絡膜轉移患者應用PAF/PAMF方案治療2～4周期后，獲得了2～3個月的疾病穩定。本例患者采用了多西他賽單藥化療7個周期后，眼部癥狀明顯緩解，同樣證明了全身化療對脈絡膜轉移的有效性。多西他賽作為細胞周期特異性藥物，可將細胞阻滯在G2期和M期，對于抑制腫瘤細胞分裂作用顯著。多西他賽屬半合成紫杉醇，在穩定微管作用方面更優于紫杉醇，且過敏反應發生率更低，因此被廣泛推薦用于治療轉移性乳腺癌。單藥多西他賽治療一線治療失敗的轉移性乳腺癌療效顯著，有效率可達23%～65%，故而本例患者選擇多西他賽單藥化療作為治療方案。

如果脈絡膜轉移對全身化療不敏感或患者無法耐受化療藥物，出現視覺癥狀或進一步加重，則應采用或聯用局部治療。由于脈絡膜轉移癌具有放射敏感性，因此體外放射治療是最常用的局部治療方法，放射治療反應率可達63%～84%，視力改善明顯[16]。放射治療分為傳統的體外放射治療(遠距離放射)和質子束放射治療(近距離放射)，兩種方式的選擇取決于病灶大小和患者的預期壽命。隨著患者生存時間延長，接受傳統體外放射治療的患者會出現皮膚紅斑、虹膜新生血管形成、結膜炎、白內障以及視網膜放射性病變等一系列并發癥。回顧性研究[16]統計，接受質子束放射治療患者的并發癥發生率較傳統體外放射治療低29%。本例患者于化療2周期后加用局部體外放射治療，放療后患者視物不清癥狀明顯改善。局部治療還包括玻璃體內注射貝伐珠單克隆抗體，相較于全身治療其有效率更高，不良反應更小。貝伐珠單抗通過與血管內皮生長因子結合而抑制腫瘤血管生成，使轉移灶縮小、視網膜下滲出減少，可有效改善視物模糊，防止視力喪失。近來有幾項病例[17-18]報告了應用玻璃體腔內注射貝伐珠單抗治療轉移性脈絡膜癌的方法，結果令人鼓舞，其中HALEY等[17]在局部應用玻璃體腔內注射貝伐珠單抗的基礎上聯用卡培他濱+曲妥珠單抗的全身治療，患者視力明顯改善，眼底轉移灶縮小，隨診8個月后患者狀態良好。近年來有關光動力療法治療眼部轉移癌的研究正在開展，其原理是通過激光活化光敏藥物，引發光化學反應，通過單態氧的細胞毒性殺傷腫瘤細胞。小樣本研究[19]證明，光動力療法治療脈絡膜轉移的有效率約為78%，其主要不良反應有光過敏反應、局部暫時反應性水腫等。激光光凝療法也是乳腺癌脈絡膜轉移的局部治療手段之一，但目前臨床應用較少，且可能導致視力永久性下降，故此方法仍有待改進。眼球摘除僅限用于腫瘤侵犯較廣、繼發青光眼疼痛難忍且視力喪失的患者，此手術會嚴重降低患者生活質量，且大都預后不良。

乳腺癌脈絡膜轉移患者預后多不理想。FREEDMAN等[20]的研究發現，1、2期乳腺癌脈絡膜轉移患者中位生存時間為873 d，3、4期患者中位生存時間明顯縮短，僅為139 d，乳腺癌脈絡膜轉移患者的總體中位生存時間為314 d。因此，在臨床上結合患者經濟能力，應盡量對高危患者進行眼部轉移的排查，或將簡便易行的眼底鏡和超聲檢查納入初診及隨訪過程，爭取對無癥狀脈絡膜轉移做到早發現、早治療，以期延長患者生存時間，提高生存質量。

綜上所述，乳腺癌脈絡膜轉移的發生隨著乳腺癌發病率的增高及患者生存期的延長亦有攀升的趨勢，應警惕乳腺癌患者眼部轉移的發生，尤其對于轉移性乳腺癌患者，在初診及隨訪期間可有選擇性的考慮完善眼部檢查，做到早期發現、早期診治。乳腺癌脈絡膜轉移治療方案的選擇，可考慮在全身治療的基礎上聯用局部治療，可明顯改善眼部癥狀，有效延緩疾病進展并提高患者的生活質量。