肝素誘導的血小板減少癥診斷及治療研究進展

劉中潔，李瑩

重慶醫科大學附屬第一醫院，重慶400016

對于尿毒癥患者來說，肝素類藥物可防止血液在體外透析通路中凝固，保證透析充分性，從而減少尿毒癥并發癥發生，提高透析患者生存質量。隨著肝素類藥物的廣泛使用，人們也逐漸認識到其使用過程中存在的出血、血小板減少等藥物不良反應。肝素誘導的血小板減少癥(HIT)是使用普通肝素及低分子肝素過程中出現的一種藥物免疫介導并發癥，其特點是血小板計數下降，出血風險較低反而體內高凝，易形成血栓[1]。HIT患者以體外循環設備反復凝血及動靜脈內瘺血栓形成為主要表現，嚴重時影響透析生命線，甚至危及患者生命。HIT發病率不高，主要原因是HIT的診斷金標準是血小板功能檢測，其需在特定的實驗室內完成，檢測難度較大，臨床未能普及，致使確診病例較少，臨床醫生對其重視不足，認為只要無肝素抗凝即可，忽視了預后抗凝方式的選擇及血栓并發癥的處理，致使患者沒有及時有效的治療，影響生活生存質量。近年來，有關HIT診治的研究報道較多，現綜述如下。

1 HIT發病情況及臨床表現

目前國內外文獻[2]統計，HIT發病率為0.1%～5%，其中透析患者HIT發病率為12%[3]，且30%～60%合并血栓形成[4]。因普通肝素及低分子肝素分子量大小的不同，普通肝素HIT的發病率是使用低分子肝素患者的5～10倍[5]。HIT是一種獲得性的藥物免疫介導反應，主要表現為血小板減少及血栓形成，其病理生理機制都與HIT抗體(PF4-H-IgG)的生成有關。血小板第四因子(PF4)由巨核細胞產生并儲存在血小板α顆粒中，是一種帶有正電荷的四聚體分子，當血小板受到刺激而激活時，大量的PF4會釋放到外周血中，與帶負電荷的肝素結合，導致PF4的構型發生變化，引發免疫反應，形成血小板第四因子-肝素復合物(PF4-H)，PF4-H激活B細胞，產生大量IgG抗體及少量IgM、IgA抗體，與PH4-H結合為PF4-H-IgG。大多數HIT以血小板下降為首發癥狀，但對于尿毒癥患者，單純血小板下降較容易忽視，反而多以血栓影響透析為主訴入院。血小板計數減少是HIT最主要的臨床表現，通常在使用肝素后5～10天血小板計數下降超過50%，絕對值低于100×109/L，最低值一般≥20×109/L。血栓形成是HIT最嚴重的并發癥，是導致患者殘疾及死亡的危險因素，約30%～60%的HIT患者合并血栓形成[6]。HIT患者的靜脈較動脈更容易形成血栓，尤其是下肢深靜脈血栓，可引發患者肺栓塞死亡。HIT患者的動脈血栓主要是腦血管栓塞導致腦梗死、冠脈血栓導致心肌梗死及四肢動脈血栓導致肢體壞疽。尿毒癥患者血栓形成表現為透析時體外循環透析器、靜脈線中可見的血塊，動靜脈內瘺血栓形成及反復閉塞，少數患者表現為動靜脈穿刺部位痛性紅斑、皮膚壞死及四肢肢體壞疽等。此外，極少數患者可出現上肢黏液性潰瘍和發熱、寒戰等急性全身反應及呼吸困難等全身性過敏反應[7]，需與透析器過敏反應相鑒別。

2 HIT的診斷

HIT臨床發病率不高，但患者致殘及致死風險較高，又因其與其他導致血小板減少疾病的治療方式截然相反，故臨床診斷仍面臨挑戰，迫切需要簡便準確的方式指導診斷。HIT診斷的金標準是血小板功能檢測，即血清素釋放試驗(SRA)和肝素誘導血小板聚集試驗(HIPA)，但因為操作復雜、費時、昂貴，需要特定的實驗室及技術人員，診斷受到限制，未廣泛應用。針對這一問題，2018年我國專家共識[8]提出，使用4Ts評分系統結合HIT抗體檢測來診斷HIT。4Ts評分系統是一個普遍認同及廣泛使用的可能性評估系統，主要對患者的四個方面進行評估：血小板計數下降程度及絕對值、血小板計數開始下降的時間、是否有血栓形成及其他全身反應、是否明確排除其他導致血小板減少的原因。4Ts評分系統的每個指標分別對應0、1、2分，將四項分數相加得到評分，0～3分為低危，患病率<5%；4～5分為中危，患病率10%～20%；6～8分為高危，患病率40%～80%。4Ts評分提示低危可排除診斷，若評分提示中、高危，即可初步診斷。此外，臨床可能性評估還有HIT專家概率(HEP)評分系統，具有良好的敏感性和特異性，但HEP分數復雜，不易計算，且缺乏對其分數解釋的精確界限和明確指導。有研究[9]通過對89名患者兩種評分系統對比，表明4Ts評分系統優于HEP評分系統。

HIT抗體檢測主要是采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)，是目前臨床廣泛使用的一種排陰性檢測，其檢驗方便、操作容易、耗費時間短、敏感性高，但其特異性較低。有研究[10]表明，提高ELISA的OD值水平可以提高HIT診斷的準確性，高于1.4的OD值可以很好地預測陽性結果，低于1.4的OD值可以預測陰性結果。ELISA檢測陰性，可排除HIT；ELISA檢測陽性及4Ts評分提示中高危，臨床即可診斷為HIT。臨床使用4Ts評分及HIT抗體檢測診斷，可盡早識別HIT患者，及時診治、減少并發癥，降低致殘及致死風險。

3 HIT的治療

透析患者發生HIT時，必須停止使用肝素類藥物。研究[11]表明，因透析患者必須長年累月的維持間歇抗凝的獨特性，阿加曲班等替代抗凝藥物可急性期使用，長期使用存在不便及加重經濟壓力，故恢復期患者可以考慮新型口服抗凝藥物及恢復肝素類藥物。另外，一部分抗體持續及因緊急手術需使用肝素的HIT患者，可考慮血漿置換及大劑量免疫球蛋白治療。根據是否合并血栓形成，替代抗凝要求不同，若無血栓抗凝至少1月，若合并血栓形成需抗凝至少3個月。

3.1 替代抗凝藥物

3.1.1 直接凝血酶抑制劑 阿加曲班為可逆的直接凝血酶抑制劑，是唯一批準應用于HIT治療的抗凝藥物，半衰期40～50 min，不經腎臟代謝，與HIT抗體間沒有交叉作用，在活化部分凝血活酶時間(APTT)達到1.5～3倍時，發揮最佳抗凝效果。TAKEFUMI等[12]建議尿毒癥患者在HIT急性期以5～10 mg的劑量開始治療，并持續輸注(0.26±0.17)mg/(kg·h)，直到HIT血小板減少情況恢復。阿加曲班主要通過肝臟代謝，故合并肝功能衰竭患者需調整用量。GAMEIRO等[13]建議，肝功能衰竭患者可持續輸注(0.03～0.05)mg/(kg·h)的阿加曲班。研究[14]表明，使用阿加曲班治療的HIT患者與對照組相比，新血栓形成、血栓引起死亡或血栓相關截肢的復合結局風險均降低。另外，阿加曲班會影響國際標準化比率(INR)，故使用華法林時需注意目標數值，INR的升高一部分是由于阿加曲班造成的，實際并未達到抗凝作用劑量，容易增加栓塞風險。比伐盧定也是一種可逆的直接凝血酶抑制劑，對血小板沒有激活作用，半衰期約25 min，用藥過程中血藥濃度穩定，靜注結束后，血藥濃度迅速下降，凝血酶恢復至原來的生物活性。比伐盧定主要經蛋白酶水解，但有少量需要腎臟代謝，故尿毒癥患者使用過程中需謹慎控制劑量。TSU等[15]回顧性分析135例HIT患者，建議維持透析及連續性腎臟替代治療的使用劑量為0.07 mg/kg/h。來匹盧定(重組水蛭素)是一種不可逆的直接凝血酶抑制劑，半衰期60～90 min，經腎臟代謝，在腎功能不全患者中半衰期延長，可能增加到50 h，使用過程中需監測APTT的變化。有臨床研究[16]使用0.2 mg/kg的初始劑量來匹盧定用于間斷透析及CRRT，并未產生出血事件和新的血栓性事件。與阿加曲班相似，因對INR有影響，需注意聯合華法林時的使用劑量。

3.1.2 凝血因子抑制劑 達那肝素是一種凝血酶Xa因子抑制劑，半衰期4 d，腎清除率40%～50%，只能通過血漿置換清除。達那肝素用于尿毒癥患者HIT的治療，90%患者血小板計數恢復，無新血栓形成，無需停藥的重大不良事件。磺達肝素為化學合成肝素及低分子肝素的活性片段，可作為預防靜脈血栓栓塞的藥物，全部由腎臟代謝，尿毒癥患者使用半衰期較長。DULICEK等[17]分析10例發生HIT的透析患者，證明即使用于嚴重腎臟損害的患者，磺達肝素也是安全有效的。有個案[18]報道，磺達肝素使用過程中并發消化道出血，故需警惕出血風險。

3.2 新型口服抗凝藥物 新型口服抗凝藥物包括利伐沙班、達比加群、阿哌沙班和華法林等，廣泛用于預防和治療靜脈血栓栓塞，但能否用于HIT的治療目前尚未達成一致意見。新型口服抗凝藥物使用方便，且不需要反復檢測血栓及凝血功能，不與PF4-H-IgG抗體發生交叉反應，是一種潛在的替代抗凝方式。目前僅有少數個案[19]提出了新型口服抗凝藥物運用于HIT的經驗，可有效消除血栓，且未增加新發血栓及出血風險。利伐沙班用于HIT治療的研究最多，Ng等[20]回顧分析3例HIT合并靜脈血栓患者，其中1例長期透析患者血小板逐漸恢復，轉為華法林抗凝，使用過程中無新增血栓及出血記錄。SHARIFI等[21]將利伐沙班結合阿加曲班使用，阿加曲班急性抗凝治療后，轉換為利伐沙班每日20 mg治療3個月，未發生出血事件和再發靜脈血栓栓塞出現。華法林不可單獨用于急性HIT，當血小板計數大于150×109/L并穩定后才可使用，華法林容易增加靜脈性肢體壞疽和肢體喪失的風險[22]，故需要與替代抗凝劑疊加使用。VIANELLO等[23]將阿加曲班及華法林結合使用，成功抗凝，且無出血事件。達比加群和阿哌沙班也有少量個案[24]報道提供了成功的使用經驗，但主要是在心血管手術中，尿毒癥患者是否適用，目前研究較少。總之，新型口服抗凝藥物用于治療HIT的個案報道為我們開拓了思路，證明了少量個體使用新型口服抗凝藥物的可行性，但臨床有效性及安全性還需要大型的臨床對照試驗證明。

3.3 免疫球蛋白 近年來研究[25]證明，免疫球蛋白可以與PF4-H抗體競爭血小板受體，抑制血小板活化，阻斷血栓形成，阻止HIT發生。基于這一反應機制，部分血栓栓塞病情危重患者及體內PF4-H抗體持續陽性必須使用肝素抗凝的患者，實施大劑量免疫球蛋白沖擊、緩解抗體產生，是可行的治療方案，這為需緊急手術使用肝素的HIT患者，提供一種新方式。

3.4 血漿置換 血漿置換很早就開始用于治療HIT，但國內外相關指南均暫未明確肯定這一治療方式。與大劑量使用免疫球蛋白的指證相同，緊急情況下通過血漿置換可去除血小板活化的HIT抗體，同時一定程度上抑制血小板的激活。研究[26]報道，緊急心臟手術的急性HIT患者在術前進行血漿置換，術中運用肝素抗凝后順利完成手術。但目前僅有個案報道，存在個體差異，需進一步研究，探討合適方案及時機。血漿置換對HIT的出血及血栓并發癥暫無風險報道，但是要注意可能會引起感染、低鈣血癥、大量血容量轉移和血流動力學不穩定等并發癥。

綜上所述，隨著近幾年維持透析治療的尿毒癥患者逐漸增加，HIT影響尿毒癥患者的透析及生活質量，加強HIT抗體篩查，提高HIT的診斷率。美國胸科醫師學會、歐洲國家指南及2018年我國HIT專家共識都對HIT的診治進行了新的說明，將金標準功能檢測作為二線使用，使用評分系統來確定概率，抗體檢測確診，擴大診斷。需注意部分尿毒癥患者無任何臨床表現，但IgG-PF4-H持續陽性，需仔細鑒別，容易造成假陽性及過度診治的問題，尿毒癥患者IgG-PF4-H陽性的臨床意義以及更簡便快速的金標準檢測仍需要進一步研究。近年來除了替代抗凝方式，新型口服抗凝藥物、免疫球蛋白、血漿置換等方式對HIT患者的治療，也為我們提供了寶貴的思路及臨床經驗，但仍需要大量前瞻性研究佐證。