早期食管癌患者食管ESD后局部豬纖維蛋白原與曲安奈德混懸液噴灑對(duì)食管狹窄的預(yù)防效果

吳宏博，欒兆輝，覃語(yǔ)思，陳瑤，李敏，彭貴勇

陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院

食管癌是常見(jiàn)消化系統(tǒng)腫瘤疾病，食管內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(ESD)為其有效干預(yù)方法之一，然而其術(shù)后可導(dǎo)致食管狹窄的問(wèn)題，嚴(yán)重影響了患者的生存質(zhì)量[1-2]。術(shù)后支架置入有助于食管癌術(shù)后食管狹窄的預(yù)防，然而其長(zhǎng)期效果較差。預(yù)防性球囊擴(kuò)張、口服抗纖維化藥物等在其中應(yīng)用亦較多，其中糖皮質(zhì)激素在其中的應(yīng)用已被認(rèn)可，然而其長(zhǎng)期服用并發(fā)癥較多[3-4]。食管癌術(shù)后狹窄的預(yù)防仍是目前亟待解決的醫(yī)療難題。曲安奈德屬于類固醇激素，近年來(lái)常常被應(yīng)用于預(yù)防食管ESD術(shù)后狹窄，但曲安奈德為液體狀，無(wú)法長(zhǎng)時(shí)間停留在創(chuàng)面，單次噴灑效果欠佳。研究[5]顯示，豬纖維蛋白原在臨床止血、組織修復(fù)黏合、緩解纖維化導(dǎo)致的手術(shù)黏連等方面具有重要作用，它通過(guò)激活劑激活后變成凝膠狀，可黏附在創(chuàng)口面，不良反應(yīng)較少，且能在1～2周后自行溶解。凝膠狀的豬纖維蛋白原作為載體，可攜帶曲安奈德使其長(zhǎng)時(shí)間黏附在創(chuàng)面，發(fā)揮持久抗炎作用，豬纖維蛋白原還可緩慢釋放黏膜修復(fù)所需生長(zhǎng)因子，這對(duì)減少術(shù)后瘢痕形成，預(yù)防食管狹窄有重要的意義。本研究觀察了早期食管癌患者食管ESD后局部豬纖維蛋白原與曲安奈德混懸液噴灑對(duì)食管狹窄的預(yù)防效果，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年1月～2019年6月于陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科接受食管ESD[6]治療的早期食管癌患者40例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡35～85歲；②有食管癌早期病史；③病變剝離范圍>75%食管環(huán)周、縱向長(zhǎng)度>40 mm。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他食管疾病患者；②合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者；③心肺功能嚴(yán)重不全患者；④合并全身麻醉及手術(shù)禁忌癥患者；⑤妊娠期或哺乳期女性；⑥精神狀態(tài)異常無(wú)法配合完成相關(guān)治療和檢測(cè)患者。根據(jù)食管ESD后創(chuàng)面處置方式不同分為觀察組和對(duì)照組，每組20例。觀察組男14例、女6例，年齡(60.48±14.18)歲，病變部位位于食管上段2例、中段10例、下段8例；對(duì)照組男16例、女4例，年齡(60.85±13.22)歲，病變部位位于食管上段3例、中段11例、下段6例；觀察組和對(duì)照組性別、年齡、病變部位等基線資料具有可比性(P均>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均自愿入組并簽署了知情同意書(shū)。

1.2 豬纖維蛋白原與曲安奈德懸浮液給予方法 觀察組在食管ESD手術(shù)完成時(shí)于吻合口前壁噴灑豬纖維蛋白原+曲安奈德懸浮液，切口消毒清理后再次噴灑豬纖維蛋白原與曲安奈德懸浮液，藥物具體用量嚴(yán)格參照說(shuō)明書(shū)指導(dǎo)進(jìn)行，縫合切口，完成手術(shù)。對(duì)照組創(chuàng)面不給予特殊處理。術(shù)后常規(guī)置入金屬支架，并在術(shù)后8周取出支架。兩組術(shù)后均采用常規(guī)的抑酸、補(bǔ)液、抗感染、口服激素等治療。

1.3 兩組患者術(shù)后食管狹窄發(fā)生率計(jì)算 術(shù)后3個(gè)月時(shí)，使用9.8 mm奧林巴斯GIF-H260胃鏡檢測(cè)兩組患者術(shù)后發(fā)生食管狹窄情況，胃鏡能通過(guò)食管手術(shù)區(qū)判定為未發(fā)生食管狹窄，不能通過(guò)食管手術(shù)區(qū)判定為發(fā)生食管狹窄，計(jì)算食管狹窄發(fā)生率。食管狹窄發(fā)生率=發(fā)生食管狹窄患者例數(shù)/患者總例數(shù)×100%。

1.4 兩組患者術(shù)后吞咽困難、胸痛、反流、感染等其他并發(fā)癥和滿意度觀察 兩組患者術(shù)后均門(mén)診或電話隨訪至少3個(gè)月，觀察兩組治療和隨訪期間吞咽困難、胸痛、反流、感染等其他并發(fā)癥發(fā)生情況，吞咽困難程度以Atkinson分級(jí)[7]標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。術(shù)后3個(gè)月時(shí)，采用電子滿意度評(píng)價(jià)器評(píng)價(jià)患者對(duì)手術(shù)預(yù)后滿意度，評(píng)價(jià)選項(xiàng)包括非常滿意、滿意、一般和不滿意，計(jì)算總體滿意度。總體滿意度=(非常滿意患者例數(shù)+滿意患者例數(shù))/患者總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS24.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料比較用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者術(shù)后食管狹窄發(fā)生率比較 觀察組和對(duì)照組分別有1例和6例患者發(fā)生了術(shù)后食管狹窄，觀察組術(shù)后食管狹窄發(fā)生率為5.00%(1/20)，對(duì)照組術(shù)后食管狹窄發(fā)生率為30.00%(6/20)，兩組相比，P<0.05。

2.2 兩組患者術(shù)后吞咽困難、胸痛、反流、感染等其他并發(fā)癥比較 觀察組吞咽困難Atkinson分級(jí)0級(jí)17例、1級(jí)2例、2級(jí)1例、3級(jí)0例、4級(jí)0例，對(duì)照組吞咽困難Atkinson分級(jí)0級(jí)6例、1級(jí)2例、2級(jí)7例、3級(jí)5例、4級(jí)0例，兩組相比，P<0.05。觀察組胸痛、反流、感染等并發(fā)癥發(fā)生例數(shù)分別為1、0、0例，并發(fā)癥發(fā)生率為5%；對(duì)照組胸痛、反流、感染等并發(fā)癥發(fā)生例數(shù)分別為1、1、1例，并發(fā)癥發(fā)生率為15%；兩組胸痛、反流、感染等其他并發(fā)癥發(fā)生率相比，P>0.05。

2.3 兩組總體滿意度比較 觀察組非常滿意10例、滿意8例、一般2例、不滿意0例，總體滿意度為90.00%(18/20)，對(duì)照組非常滿意4例、滿意7例、一般7例、不滿意2例，總體滿意度為55.00%(11/20)，兩組總體滿意度相比，P<0.05。

3 討論

食管癌主要通過(guò)食管上皮惡性腫瘤發(fā)展形成，其發(fā)病率較高，病情嚴(yán)重，患者死亡率亦較高，預(yù)后較差[8]。食管癌患者的治療中，食管ESD治療可明顯縮短患者住院時(shí)間、減少患者痛苦、提高患者生存質(zhì)量，并可在一定程度上減少并發(fā)癥的發(fā)生，然而其術(shù)后黏膜缺損可引發(fā)食管狹窄現(xiàn)象[9]。黏膜上皮愈合延遲、肌層萎縮，導(dǎo)致肌成纖維細(xì)胞分泌的膠原纖維過(guò)度沉積，以及肌成纖維細(xì)胞和膠原纖維的收縮效應(yīng)等均可導(dǎo)致術(shù)后食管狹窄的發(fā)生，從而影響患者的吞咽功能并降低患者生存質(zhì)量[10]。本研究關(guān)注食管ESD術(shù)后食管狹窄和吞咽困難狀況，研究結(jié)果顯示，一般情況下，ESD術(shù)后食管狹窄的發(fā)生率可高達(dá)30%，而吞咽困難Atkinson分級(jí)為2、3級(jí)患者比例亦較高，其術(shù)后食管狹窄發(fā)生率較高，患者吞咽功能亦受到明顯影響，出現(xiàn)吞咽困難癥狀。我們認(rèn)為，預(yù)防ESD術(shù)后食管狹窄問(wèn)題是其治療中的重要環(huán)節(jié)之一。

ESD術(shù)后食管狹窄的預(yù)防中，支架置入應(yīng)用較多，球囊擴(kuò)張亦被部分研究證實(shí)有效，抗纖維化藥物等也在其中有所應(yīng)用，然而各種術(shù)后食管狹窄預(yù)防復(fù)發(fā)均有其局限性，導(dǎo)致預(yù)防效果欠佳[11-12]。尋找更安全有效的ESD術(shù)后食管狹窄的預(yù)防方案十分必要。糖皮質(zhì)激素在食管狹窄預(yù)防中的應(yīng)用較多，可抑制細(xì)胞有絲分裂和DNA合成，從而抑制瘢痕內(nèi)成纖維細(xì)胞增生，并可增加膠原酶活性，促進(jìn)膠原降解和抑制膠原合成，此外亦可通過(guò)影響糖和蛋白質(zhì)的代謝而抑制瘢痕內(nèi)血管增生，其在食管瘢痕狹窄預(yù)防中應(yīng)用效果亦較好[13-14]。HASHIMOTO等[15]最早采用ESD術(shù)后創(chuàng)面局部多次注射曲安奈德來(lái)預(yù)防食管狹窄,雖取得良好治療效果,但該法需反復(fù)內(nèi)鏡下操作,過(guò)程較為繁瑣。也有研究[16]表明，單次曲安奈德注射可預(yù)防食管ESD術(shù)后狹窄，但注射不當(dāng)也會(huì)引起固有肌層損傷，導(dǎo)致出血、穿孔及縱膈膿腫等并發(fā)癥[17]。纖維蛋白黏合劑常用于手術(shù)止血以及組織支持，其中豬血提取制成的豬纖維蛋白黏合劑來(lái)源易得，成本較低，其中的纖維蛋白膠生物相容性良好，可定向緩釋且無(wú)毒性，可作為多種藥物緩釋載體[18]。因此，其與曲安奈德等糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用可作為其緩釋載體，緩解藥物釋放，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間。因此，本研究將豬纖維蛋白原與曲安奈德混合制成混懸液，用于食管癌ESD術(shù)后創(chuàng)面處理，觀察了其術(shù)后食管狹窄預(yù)防效果，結(jié)果顯示，相對(duì)于未進(jìn)行特殊創(chuàng)面處理的ESD術(shù)后患者，豬纖維蛋白原與曲安奈德混懸液用于ESD術(shù)后創(chuàng)面處理可有效降低其術(shù)后食管狹窄的發(fā)生率，提高術(shù)后吞咽困難Atkinson分級(jí)為0級(jí)、1級(jí)患者比例，并降低吞咽困難Atkinson分級(jí)為2、3級(jí)患者比例，且其術(shù)后胸痛、反流、感染等并發(fā)癥發(fā)生較少，僅有1例患者出現(xiàn)輕微胸痛。我們認(rèn)為，ESD術(shù)后使用豬纖維蛋白原與曲安奈德混懸液處理創(chuàng)面，其術(shù)后食管狹窄預(yù)防效果良好且安全性良好，可有效降低術(shù)后吞咽困難發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。我們分析其作用機(jī)制可能是，曲安奈德多重機(jī)制預(yù)防術(shù)后瘢痕增生狹窄基礎(chǔ)上，豬纖維蛋白原不但發(fā)揮手術(shù)止血以及組織支持效果，亦可作曲安奈德緩釋載體，緩解藥物釋放，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，藥物可于局部組織中維持長(zhǎng)時(shí)間的較高濃度，可在一定程度上減輕不良反應(yīng)的同時(shí)，促使曲安奈德取得更佳治療效果，從而安全有效地預(yù)防食管狹窄和吞咽困難的發(fā)生，提高患者生存質(zhì)量，提高患者的滿意度，使其更積極主動(dòng)配合后續(xù)相關(guān)治療。

綜上所述，早期食管癌患者食管ESD術(shù)后應(yīng)用豬纖維蛋白原與曲安奈德混懸液噴涂創(chuàng)面可有效預(yù)防術(shù)后狹窄，緩解患者吞咽困難情況，提高患者生存質(zhì)量，改善患者滿意度，且其安全性良好，是ESD術(shù)后狹窄安全有效預(yù)防方案，可在臨床推廣應(yīng)用。然而本研究的樣本量較小，術(shù)后觀察時(shí)間亦較短，而術(shù)后吞咽困難、患者滿意度評(píng)價(jià)等亦可能帶有一定的主觀性，因此，需進(jìn)行更大樣本量和更長(zhǎng)時(shí)間的觀察研究以證實(shí)豬纖維蛋白原+曲安奈德混懸液在食管ESD術(shù)后狹窄預(yù)防中的應(yīng)用價(jià)值和安全性。