洛鉑的藥理學作用及其在卵巢癌中應用的研究進展

顏淑敏，楊炳

1遵義醫科大學，貴州遵義563000；2遵義醫科大學附屬醫院

由于卵巢位置特殊，導致卵巢癌早期診斷困難，多數患者就診時已發展至晚期，單純手術不能改善預后，術后需進行輔助治療[1,2]。順鉑或卡鉑聯合紫杉醇化療是卵巢癌術后主要的治療手段[3]，但是臨床研究顯示順鉑可導致嚴重的胃腸道不良反應及腎功能損害，卡鉑可導致嚴重骨髓抑制，很大程度上限制了其在臨床上的應用[4]。研究顯示，雖然鉑類制劑聯合紫杉醇治療卵巢癌的完全緩解率高達75%，但患者最終因不良反應、耐藥等問題導致2年內復發率也高達70%，5年生存率無明顯改變[5]。因此，探索“高效、低毒、無交叉性耐藥”的鉑類藥物及其聯合方案，是提高卵巢癌患者療效的有效途徑之一。新型鉑類抗腫瘤藥物洛鉑已逐漸應用于卵巢癌的治療，并取得了滿意療效。本文就洛鉑的藥理學作用及其在卵巢癌中的應用作一綜述。

1 洛鉑的藥理學作用

1.1 化學結構 洛鉑是在第1、2代鉑類藥物化學結構的基礎上，將二氨基進行“環丁烷修飾”，并且選用了穩定性更高的離去基團“乳酸”。在三圍空間構成上，洛鉑為兩種非對映異構體混合物，其中兩種結構各占1/2，均可與DNA以共價鍵結合，且被平均分配在堿基對中，洛鉑這種化學結構的特殊性使其抗癌作用較強[6]。

1.2 抗癌機制 現階段一致認為，洛鉑的抗癌作用機制與順鉑相似，主要是通過影響DNA的復制與轉錄，進一步干擾腫瘤細胞周期，從而促進細胞凋亡[7]。除了導致DNA損傷，洛鉑還會影響細胞特定基因表達[8]。

1.3 藥理學特點 洛鉑為乳酸合鉑[7]，可溶于水溶液、葡萄糖溶液等[9]多種溶解液中，尤其是在水溶液中的溶解度大、穩定性好。洛鉑對高溫、光刺激的耐受性較好，且無禁忌接觸物品[10]。Andreas等[11]最先開展了洛鉑作用于卵巢癌的體外、體內藥效學研究，系統比較了順鉑、卡鉑、洛鉑對體外培養卵巢癌細胞增殖的影響，結果顯示洛鉑具有與順鉑及卡鉑相似的抑瘤作用，且與兩者無交叉耐藥性。洛鉑被引入中國后，國內學者相繼進行了一系列有關洛鉑治療卵巢癌的藥效學研究。史健等[12]研究顯示，洛鉑半衰期長、血漿清除率低，優于文獻報道的國外同類產品，為洛鉑在國內臨床應用提供了重要的理論支持。研究表明，卵巢癌患者以20～60 mg/m2靜脈推注洛鉑，其游離洛鉑的標準化曲線下面積為4.47～17.49 μg/(L·h)時，血漿清除率最高達19.8 L/h，超過90%的藥物在6 h內從尿中代謝，提示洛鉑對腎臟影響較小，無需水化[13]。因此，洛鉑具有良好的穩定性，能快速起效，在腫瘤組織中的濃度較高而在血漿中的濃度較低，進入體內具有良好的選擇性；洛鉑的抗腫瘤活性與順鉑及卡鉑相似，單藥應用可抑制腫瘤細胞增殖，聯合用藥時的抑制效果更為突出，且對順鉑不應答的細胞株仍具有抑制作用[14]。

2 洛鉑在卵巢癌治療中的應用

2.1 洛鉑在卵巢癌初次治療中的應用 臨床前研究表明，洛鉑具有高效、低毒及不交叉耐藥等特點。洛鉑應用于臨床后，學者們將其與經典鉑類藥物順鉑及卡鉑進行了對比。張昱等[15]對比分析了92例患者分別應用紫杉醇聯合洛鉑或順鉑治療后的有效率及不良反應，結果顯示兩種方案的治療效果相當，但洛鉑組胃腸道癥狀更輕；表明洛鉑對初治卵巢癌患者具有較好的療效，且不良反應輕，患者依從性提高，有利于積極配合后續治療。張雪梅等[16]觀察了紫杉醇聯合卡鉑或洛鉑的療效及血清CA125、HE4的變化趨勢，結果顯示洛鉑的治療效果與卡鉑相似，且紫杉醇聯合洛鉑治療的患者血清CA125、HE4下降幅度更大。因此，對于初次治療的卵巢癌患者，洛鉑的治療效果與經典鉑類相似，但用藥過程中具有起效快、不良反應小、患者可耐受等優點。

2.2 洛鉑在復發性卵巢癌治療中的應用 卵巢癌患者復發率較高，而多數復發患者對順鉑及卡鉑耐藥。Kavanag等[17]研究表明，洛鉑單藥治療鉑類敏感的復發性卵巢癌有效，而對鉑類不敏感的復發患者療效不佳。張晶晶等[18]研究顯示，洛鉑聯合多西他賽治療復發性卵巢癌的總有效率為76.3%，顯著優于單用洛鉑的52.6%，且單用洛鉑的不良反應更大；表明多西他賽聯合洛鉑治療復發性卵巢癌安全、有效。徐蕾等[19]以初次治療失敗的73例患者為研究對象，分別給予吉西他濱聯合洛鉑(GL方案)與聯合順鉑(GP方案)進行治療；結果表明，兩種方案治療初次治療失敗的卵巢癌療效相近，但GL方案不良反應更少，安全性更高。

3 洛鉑在卵巢癌治療中存在的問題

3.1 給藥途徑 洛鉑治療卵巢癌的主要給藥途徑是靜脈給藥和腹腔灌注。靜脈給藥方便，能快速達到血藥濃度，對遠處轉移的腫瘤也可發揮抗癌作用，但其療效依賴藥物的總劑量和劑量強度，因此全身毒性比較大[20]。卵巢癌具有腹腔內廣泛種植轉移的特點，近年來許多學者一直在探索能提高藥效、減少不良反應的給藥途徑。腹腔內灌注藥物能直接與腫瘤接觸而發揮作用，起效快，可以最大限度地減少腹水，緩解腹脹癥狀，從而避免了傳統靜脈給藥起效慢、療效差、靜脈損傷等[21]。但腹腔灌注也有許多局限性：①反復穿刺會增加患者痛苦，長期置管可增加感染風險；②具有誘發化學性腹膜炎、腹膜粘連及盆腹腔內臟器致密粘連的可能，可能導致后續操作損傷臟器的風險增加；③對于癌灶較大的患者，腹腔灌注穿破腫瘤的風險較高，甚至有可能導致腹腔內擴散。鑒于靜脈給藥和腹腔灌注各有利弊，有學者將兩者結合，各取其優點，既可使卵巢癌的原發灶和腹腔內種植轉移癌灶持續接觸高濃度抗癌藥物，又能通過靜脈到達瘤體內部及腹腔外的轉移病灶內，在保證血藥濃度的同時又可間斷提高血藥濃度峰值，從而發揮良好的抗癌作用[22,23]。

3.2 時辰選擇性化療 文獻報道，癌細胞增殖及DNA合成可能存在節律性，而細胞酶活性節律涉及細胞周期調節的節律，是抗癌藥物時辰藥理學的主要影響因素[24]。目前的研究提示，卵巢癌細胞分裂增殖的高峰時相位于11∶00～15∶00[25]，而應用順鉑或卡鉑時辰化療能顯著降低不良反應，增加療效[26,27]。目前，關于洛鉑在卵巢癌的選擇性時辰給藥文獻報道非常少，尚需納入大量樣本進一步證實洛鉑是否存在時辰藥理學現象，以期為卵巢癌患者在合理的時間點輸注洛鉑提供理論依據，并進一步客觀評估其臨床療效及安全性。

3.3 聯合用藥選擇 文獻報道，洛鉑單藥用藥的療效不及聯合用藥，而聯合用藥時需遵從以下用藥原則[28]：①每一種藥物單獨應用時均有效；②與洛鉑應具有不同的抗癌機制，使腫瘤細胞代謝的不同環節均受到影響；③與洛鉑之間的療效至少應該是相加的，或者是協同作用的；④各種藥物對主要器官的毒性有所不同，即不能配伍以骨髓抑制為主的藥物；⑤聯合用藥所引起的不良反應在可耐受范圍內，且可在短期內可消退，以保證治療的正常進行。

3.4 不良反應 不同鉑類藥物所產生的主要不良反應各有其特點，但也有相似之處，例如均容易造成消化道、腎、神經和血液系統毒性反應[29]。臨床研究表明，洛鉑最常見的不良反應是骨髓抑制，血小板減少為劑量限制性毒性[30]，其發生率及嚴重程度均低于卡鉑[31]。血小板減少一般出現在用藥后7～10 d，10～14 d達到低谷，約3周左右恢復[32]。因此，為確保后續治療的正常進行，在藥物治療過程中，應密切監測和觀察有無出血及血小板減少，血小板減少時及時用血小板生成素、白細胞介素2或類似物進行對癥治療。血小板的減少程度與年齡、化療周期密切相關，老年患者影響較明顯且恢復較慢，需嚴格控制劑量。洛鉑在其他方面的不良反應主要是消化道癥狀，表現為食欲不振、惡心、嘔吐等。患者化療前后可予5-HT3受體拮抗劑類藥物(如格拉司瓊)靜脈注射預防性應用，多數患者可以耐受，其發生率明顯低于順鉑，也無明顯的周圍神經毒性和耳毒性。洛鉑在血漿中清除率快，結合率低，對腎臟影響較小，不需要水化處理[33]，但如有脫水或是尿少患者可適當增加補液量。

綜上所述，洛鉑在化學結構、理化性質等方面具有諸多優勢，使其治療效果不低于傳統的順鉑及卡鉑，且其不良反應輕，還可用于其他鉑類耐藥的復發性卵巢癌患者。洛鉑在用藥期間無水化過程，可減少患者住院時間，在減輕其經濟負擔的同時，還可降低醫療成本。洛鉑的不良反應比較輕，用藥過程中對患者生活質量影響較小，可減少患者對化療藥物不良反應的恐懼，從而提高其依從性。因此，洛鉑是一種高效、低毒的抗腫瘤鉑類化療藥物，但目前洛鉑僅在中國上市應用，其療效、安全性等仍需大樣本研究來提供更有說服力的醫學證據。