雙相情感障礙抑郁發(fā)作患者血漿RBBP4蛋白水平變化及其與心理彈性的關(guān)系

李雪華，向波，梁雪梅，劉可智，周晴晴

西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，四川瀘州646000

雙相情感障礙(BD)是一類既有躁狂發(fā)作或輕躁狂發(fā)作，又有抑郁發(fā)作的常見(jiàn)精神障礙。迄今，BD的病因及發(fā)病機(jī)制仍不清楚，且缺乏特異的診斷標(biāo)志物。本課題組前期研究找到了與BD相關(guān)的基因網(wǎng)絡(luò)，并發(fā)現(xiàn)該基因網(wǎng)絡(luò)與海馬體積相關(guān)，該網(wǎng)絡(luò)中核心基因包括CDH4、MTA2、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤結(jié)合蛋白4(RBBP4)和HDAC2[1]。本研究檢測(cè)了BD抑郁發(fā)作患者血漿RBBP4水平，分析其與患者心理彈性的關(guān)系，旨在尋找診斷本病的生物標(biāo)志物。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 研究對(duì)象為2017年9月～2018年7月在西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院精神科就診的住院患者及同期招募的健康志愿者，患者組及對(duì)照組各隨機(jī)入組20例。患者組納入標(biāo)準(zhǔn)：①由2名主治及以上職稱醫(yī)師根據(jù)國(guó)際疾病分類診斷(ICD-10)確診為BD抑郁發(fā)作；②年齡15～50歲；③小學(xué)及以上文化水平；④漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評(píng)分>7分；⑤楊氏躁狂量表(YMRS)評(píng)分<7分；⑥自愿參加本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并腦血管疾病、癲癇、腦外傷等腦器質(zhì)性疾病及重大軀體疾病史；②有物質(zhì)依賴、物質(zhì)濫用史或其他精神障礙；③處于妊娠期或哺乳期。對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡15～50歲；②小學(xué)及以上文化水平；③一級(jí)親屬無(wú)精神疾病史；④自愿參加本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在符合ICD-10診斷標(biāo)準(zhǔn)的精神障礙；②有腦血管疾病、癲癇、腦外傷等腦器質(zhì)性疾病及重大軀體疾病史；③處于妊娠期或哺乳期。患者組中男11例、女9例，年齡(17.85±2.64)歲，受教育年限(11.30±2.20)年。對(duì)照組中男9例、女11例，年齡(18.75±3.06)歲，受教育年限(11.55±1.70)年。兩組性別、年齡、受教育年限具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)，受試對(duì)象和(或)其監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書(shū)。

1.2 血漿RBBP4蛋白檢測(cè)方法 所有受試者在清晨7：00～9：00抽取空腹靜脈血5 mL，以0.5 mol/L EDTA 2 mL 抗凝，離心、分離血漿，置于-80 ℃冰箱儲(chǔ)存?zhèn)溆谩２捎肊LISA法檢測(cè)RBBP4，試劑盒購(gòu)自舜冉(上海)生物科技有限公司，按說(shuō)明書(shū)操作。

1.3 心理彈性評(píng)定方法 采用心理彈性量表(CD-RISC)[2]中文修訂版評(píng)價(jià)受試者心理彈性，該量表共25個(gè)條目，分為堅(jiān)韌性、力量性、樂(lè)觀性三個(gè)維度，得分越高心理彈性越好。

2 結(jié)果

2.1 兩組血漿RBBP4蛋白水平比較 患者組血漿RBBP4為(47.14±21.73)ng/mL，高于對(duì)照組的(35.07±21.99)ng/mL(P<0.05)。

2.2 患者組血漿RBBP4水平與心理彈性的關(guān)系 患者組心理彈性總分(40.50±23.33)分，其中堅(jiān)韌性、力量性、樂(lè)觀性三個(gè)維度分別為(19.65±12.94)、(14.30±7.58)、(6.40±3.78)分。偏相關(guān)分析顯示，血漿RBBP4蛋白與心理彈性總分、力量性得分、樂(lè)觀性得分均呈負(fù)相關(guān)(r分別為-0.476、-0.576、-0.472，P均<0.05)，而與堅(jiān)韌性得分無(wú)明顯相關(guān)性(r=-0.381，P>0.05)。

3 討論

由于BD病程長(zhǎng)且復(fù)雜，BD抑郁發(fā)作期間表現(xiàn)與抑郁癥表現(xiàn)類似；如就診時(shí)有些患者僅表現(xiàn)為單相抑郁，常常存在漏診，BD單相抑郁有約69%被誤診為抑郁癥[3]。因此，現(xiàn)有研究普遍認(rèn)為BD發(fā)病率及患病率低于實(shí)際的發(fā)病率與患病率[4]，但目前臨床上主要以臨床癥狀作為BD診斷和治療的依據(jù)，缺乏客觀的生物學(xué)指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，BD抑郁患者血漿RBBP4蛋白水平高于對(duì)照組，提示其可能成為BD抑郁發(fā)作的診斷標(biāo)志物。RBBP4蛋白廣泛表達(dá)于人體的各個(gè)組織細(xì)胞內(nèi)，相對(duì)分子質(zhì)量約為48 kDa，參與組蛋白乙酰化和染色質(zhì)組裝，牽涉到染色質(zhì)重塑和轉(zhuǎn)錄抑制[5]。其存在于染色質(zhì)CAF-1復(fù)合體中，在染色質(zhì)裝配中起著重要作用[6]，還能夠直接與組蛋白h3/h4結(jié)合，是靶向染色質(zhì)重構(gòu)其因子到組蛋白及DNA底物復(fù)合物的關(guān)鍵亞基[7]。RBBP4蛋白同樣是核小體重改和組蛋白脫乙酰酶復(fù)合體的一個(gè)亞基，它通過(guò)移除組蛋白上的乙酰基和核小體重塑來(lái)抑制轉(zhuǎn)錄[8]。但目前關(guān)于RBBP4基因的研究多涉及腫瘤，如肝癌、前列腺癌、胃癌等腫瘤組織中均存在RBBP4蛋白過(guò)度表達(dá)[9～11]，而關(guān)于心境障礙的相關(guān)研究十分有限。雖然RBBP4蛋白可能是BD的診斷標(biāo)志物，但因本研究未進(jìn)一步驗(yàn)證是否抑郁癥患者血漿RBBP4蛋白水平也高于正常，尚不能支持其作為區(qū)分雙相抑郁患者與單相抑郁癥的標(biāo)志物；且雙相抑郁患者的病程較長(zhǎng)，多數(shù)患者長(zhǎng)期服用多種藥物，因此無(wú)法排除藥物對(duì)研究結(jié)果可能造成的影響。所以，RBBP4蛋白在BD疾病發(fā)展中的具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究闡述。

心理彈性是個(gè)體面對(duì)生活逆境、創(chuàng)傷、悲劇、威脅或其他生活重大壓力時(shí)的良好適應(yīng)過(guò)程，它意味著從困難經(jīng)歷中恢復(fù)過(guò)來(lái)[12]。而心理彈性評(píng)價(jià)即揭示個(gè)體在遭遇逆境時(shí)，有哪些保護(hù)性因素或途徑最終使得個(gè)體成功應(yīng)對(duì)逆境，并達(dá)到適應(yīng)良好的發(fā)展?fàn)顟B(tài)[13]。近年來(lái)，心理彈性已成為心理健康研究的熱點(diǎn)之一，包括災(zāi)難、創(chuàng)傷以及重大疾病后的心理恢復(fù)。隨著抑郁癥、BD、精神分裂癥等精神障礙發(fā)病率的逐年上升，目前關(guān)于此類疾病心理彈性的研究也在增加。許多研究表明，抑郁癥、精神分裂癥的心理彈性較低，且與臨床癥狀的嚴(yán)重程度相關(guān)，而心理彈性是一個(gè)保護(hù)性因素[14～17]。本研究結(jié)果表明，BD抑郁發(fā)作患者血漿RBBP4蛋白水平與患者的心理彈性總分呈負(fù)相關(guān)，即患者血漿RBBP4蛋白水平越高，其心理彈性得分越低。因此，良好的心理彈性水平可能是BD的一個(gè)保護(hù)性因素。這與之前的一項(xiàng)關(guān)于BD緩解期心理彈性評(píng)分較正常人群低的結(jié)果相類似[18]。本研究相對(duì)于已有研究的一個(gè)創(chuàng)新點(diǎn)就是將BD抑郁患者的有效心理成分突出出來(lái)，相對(duì)于患者堅(jiān)韌的信念，我們更強(qiáng)調(diào)樂(lè)觀心態(tài)以及面對(duì)困境采取積極的心態(tài)、行動(dòng)的品質(zhì)，從而降低其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。但是，本研究尚未發(fā)現(xiàn)雙相抑郁患者的心理彈性與臨床癥狀嚴(yán)重程度有相關(guān)性。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)BD抑郁發(fā)作患者血漿RBBP4蛋白水平升高，提示RBBP4蛋白可能是診斷BD抑郁發(fā)作的生物學(xué)標(biāo)志物；且其升高水平與患者心理彈性總分呈負(fù)相關(guān)，提高心理彈性尤其是樂(lè)觀性及力量性品質(zhì)的干預(yù)措施也許能降低BD患者發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，或許可以為新干預(yù)手段的開(kāi)發(fā)提供依據(jù)。