基于數據庫數據分析下肢動脈硬化閉塞癥患者腔內介入術治療后支架內再狹窄的危險因素

盧慶威,王軍,王剛,徐陽,劉振斌,李夢虎,盧增珍,劉鵬

天津中醫藥大學第一附屬醫院，天津300193

下肢動脈硬化閉塞癥(Arteriosclerosis obliteran,ASO)是臨床常見的周圍動脈疾病(peripheral arterial disease，PAD)之一，近年來發病率逐漸升高。隨著介入器材及治療技術的迅速發展，腔內介入術已成為ASO患者的首選治療方案，在血管外科已經得到了廣泛應用和推廣。ASO患者的動脈硬化病理變化不可逆，腔內介入治療后患者1年支架內再狹窄(In-stent restenosis ,ISR)的發生率可高達15%～40%[1,2]。因此，全面掌握下肢ASO腔內治療后再狹窄的相關風險因素對于有效防控再狹窄事件的發生至關重要。我們檢索了各數據庫的下肢ASO患者經腔內介入術治療后ISR的危險因素相關文獻資料，分析其危險因素。現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索方法 檢索內容主要為：①疾病類型是ASO；②研究目的是腔內介入術術后再狹窄的危險因素；③研究方法為病例對照研究。檢索方式為中國生物醫學文獻服務系統(CBM)主題詞及自由詞，及Pubmed檢索中英文的，全面檢索文獻，檢索時間為各數據庫建庫～2020年3月16日，檢索數據庫包括中國期刊全文數據庫(CNKI)、CBM、萬方數據庫、維普中文科技期刊數據庫、Pubmed、Embase、Cochrane Library、Web of science等。檢索由兩名研究者獨立進行，最終將檢索結果進行交叉核對，意見不統一時通過討論或交由第三方決定。

1.2 文獻納入及排除標準 研究對象為ASO確診患者，且經過腔內介入術(球囊擴展、支架植入等)治療，均存在術后隨訪(隨訪時間≥1年)，經動脈CTA證實為慢性ISR，即術后3個月后發生的ISR。以支架內或支架兩端5 mm內血管管腔狹窄率≥50%判定為再狹窄[3]。

納入標準：①須包含ASO經腔內介入治療后出現再狹窄的危險因素，且數據為多因素Logistic回歸分析結果；②為病例對照研究，病例組和對照組的基線特征具備可比性；③可直接或間接獲取危險因素的OR值及95%CI；④文獻質量評價為B級及以上。

排除標準：①病例報道、動物實驗研究、綜述、會議論文及系統評價等；②不能完整提取數據；③重復發表、年代過于久遠、與研究內容不相符；④文獻質量為B級以下。

1.3 文獻篩選與質量評價 嚴格按照納入標準與排除標準分別進行文獻篩選，通過閱讀題目、摘要或全文排除與研究不相符的文獻。采用資料提取表收集納入文獻的相關數據，以紐卡斯爾—渥太華質量評估量表(NOS量表)進行質量評價。選擇暴露、結局各1星，可比性2星，最高9星，≥8星評為A級，7星評為B級。質量評價由兩名研究者共同完成，協商討論后結果不一致時由第三方解決。

1.4 統計學方法 采用RevMan5.3和Stata14.0統計軟件進行數據分析。以Q-檢驗及I2統計量值判斷異質性大小。若I2<50%，P>0.1時，納人研究無明顯異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；當I2≥50%，P<0.1時，各研究間存在顯著異質性，必要時分析異質性原因。若無原因，其異質性在可接受范圍內，采用隨機效應模型進行Meta分析；若原因明確，必要時剔除異質性顯著且對結果影響較大的文獻再次進行效應量的合并分析。采用Begg’s(stata14.0)軟件進行偏倚檢驗。P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

共檢索文獻數量430篇，篩選排除不符合文獻，最終納入14篇文獻進行分析。14篇納入文獻[4～17]包括2 293例觀察患者，治療原則相同，治療后成功率無明顯差異，各研究具備同質性，平均再狹窄發生率為37%，12篇文獻質量為A級，2篇文獻質量為B級。對最終納入的14篇文獻[4]進行危險因素匯總，結果如下：

共8篇文獻中有糖尿病危險因素數據，經異質性檢驗，I2<50%，P>0.1。結果(固定效應模型分析)顯示，糖尿病是影響ASO患者經腔內介入術治療后ISR獨立危險因素(OR=2.62，95%CI：2.18～3.15，Z=10.23，P<0.05)，有糖尿病發生再狹窄的風險是無糖尿病的2.62倍。

共6篇文獻中有高脂血癥危險因素數據，經異質性檢驗，I2>50%，P<0.1，各研究間存在高度異質性。敏感性分析發現吳鵬[11]和Koza[16]為異質性主要來源，剔除后經異質性檢驗，I2<50%，P>0.1，剩余研究無顯著異質性。結果(固定效應模型分析)顯示，高脂血癥是影響ASO患者經腔內介入術治療后ISR的獨立危險因素[OR為3.16(95%CI：1.99～5.01)，Z=4.89，P<0.05]，有高脂血癥發生再狹窄的風險是無高脂血癥的3.16倍。

共2篇文獻中有高血壓危險因素數據，經異質性檢驗，I2<50%，P=0.98>0.1，各文獻研究間的異質性不具有統計學意義，采用固定效應模型進行分析。結果(固定效應模型分析)顯示，高血壓是影響ASO患者經腔內介入術治療后ISR獨立危險因素[OR為1.95(95%CI：1.52～2.52)，Z=5.19，P<0.05]，有高血壓發生再狹窄的風險是無高血壓的1.95倍。

共2篇文獻中有TASC分型危險因素數據，經異質性檢驗，I2<50%，P>0.1，各文獻研究間的異質性不具有統計學意義，采用固定效應模型進行分析。結果(固定效應模型分析)顯示，TASC分型是影響ASO患者經腔內介入術治療后ISR的獨立危險因素[OR為1.45(95%CI：1.20～1.74),Z=3.84，P<0.05]，TASC分型中C、D型發生再狹窄的風險是A、B型的1.45倍。

共3篇文獻種有嚴重肢體缺血危險因素數據，經異質性檢驗，I2=2%<50%，P=0.38>0.1，各文獻研究間的異質性不具有統計學意義，結果(固定效應模型分析)顯示，嚴重肢體缺血是影響ASO患者經腔內介入術治療后ISR獨立危險因素[OR為2.23(95%CI：1.51～3.30)，Z=4.04，P<0.05]。

共3篇文獻中有術后是否服用西洛他唑危險因素數據，經異質性檢驗，I2=0%<50%，P>0.1，各文獻研究間的異質性不具有統計學意義，結果(固定效應模型分析)顯示，術后不服用西洛他唑是影響ASO患者經腔內介入術治療后ISR的獨立危險因素[OR為2.65(95%CI：1.79～3.92)Z=4.88，P<0.05]，術后不服用西洛他唑的ASO患者發生再狹窄的風險是服用西洛他唑的2.65倍。

偏倚結果顯示，糖尿病(P=1.00)、高脂血癥(P=0.734)、高血壓(P=1.00)、TASC分型(P=1.00)、嚴重肢體缺血(P=0.296)，西洛他唑P=0.296，均大于0.05，不存在明顯發表偏倚。

3 討論

隨著腔內技術在血管外科的應用和發展，腔內治療已逐漸成為下肢ASO患者的首選方案[18]。但因腔內治療術后再狹窄、再閉塞率較高，有文獻報道下肢ASO患者支架植入術后ISR發生率可高達40%，本研究的平均再狹窄發生率為37%，所以，術后再狹窄的發生使得腔內治療的遠期有效率大幅度降低。由于各種危險因素在術后的持續存在，腔內治療后必然面臨著再狹窄的風險。所以，全面掌握再狹窄的相關危險因素對于預防發生再狹窄以及提高整體療效至關重要。

本研究顯示高脂血癥是術后再狹窄影響效應最顯著的危險因素(OR=3.16)，眾所周知，高脂血癥是動脈硬化發生以及病情進展的首要病因，而降酯治療已成為動脈硬化性心臟病的一級和二級預防的基石[19]。在一項關于家族性高膽固醇血癥人群與PAD和缺血性腦卒中(IS)關系的薈萃分析中[20]，6項研究共計納入了183388名調查者，結果顯示：家族性高膽固醇血癥與發生PAD的風險較高。所以，下肢ASO腔內治療術后應該重視規范降脂治療。由于動脈硬化是多種致病因素綜合的復雜病理過程，其中，血小板在斑塊、血栓形成中具有重要決定性作用。西洛他唑具有抗血小板活性和舒張血管特性，不僅能夠直接抑制血小板功能，改善內皮細胞功能，是治療間歇性跛行經典的一線藥物[21]。本研究發現，腔內治療術后患者不服用西洛他唑是發生再狹窄的另一危險因素。糖尿病和高血壓也是術后再狹窄的獨立危險因素，血糖代謝異常可以導致自主神經功能紊亂，造成氧化應激損傷，血管內皮功能受損，促使血管斑塊形成[22,23]。Paramasivam的一項關于冠脈支架植入術后患者比較發生術后再狹窄的研究[24]中顯示，伴有糖尿病患者較不伴糖尿病患者的發生率顯著升高(分別為20.3%、9.2%，P<0.05)；血壓升高使血管壁承受剪切力增加，內皮細胞損傷，動脈內中膜增厚，血管平滑肌痙攣，加重動脈纖維化。此外，血脂、血壓及血糖的異常升高可以通過神經-體液調節促進炎癥介質釋放，加重血管壁炎癥反應，從而加重病情或促使不良事件的發生[25]。因此，將血脂、血糖、血壓控制在合理水平，可以有效延緩再狹窄的發生，降低病殘率，減少不良事件的發生[26]。此外，有2項研究[27,28]介紹了C反應蛋白(CRP)的影響作用，但引起統計數據完全相同，且文章不是出自同一單位，文章可靠性不高，所以沒有對CRP進行Meta分析。

介入工作起初建議對TASC中A、B型病變行腔內介入治療，對C、D型病變行外科血管重建手術治療。但近年來隨著介入手術的普及和水平的提高，部分醫療中心手術指征的適當放寬，采用腔內介入治療C、D型ASO的報道越來越多，而較多文獻報道C、D型患者術后復發率較A、B型患者明顯升高[29]。所以，對于TASC中C、D型采用腔內支架治療還應嚴格按照臨床指征和操作規范進行。嚴重肢體缺血(Critical limb ischemia，CLI)是下肢ASO最嚴重的臨床表現，是由動脈閉塞引起的缺血性靜息痛、潰瘍或壞疽。CLI的治療已逐漸從開放性旁路手術逐漸向腔內治療轉變[30]。本研究顯示，術前嚴重肢體缺血是影響下肢ASO術后再狹窄的獨立危險因素。所以，對于已經出現CLI癥狀表現的ASO患者，應充分進行術前評估，經腔內支架治療后應更加警惕再狹窄的發生。此外，有2篇文獻[13,15]提供了病變長度危險因素數據，但異質性顯著(I2=79%>50%，P<0.1)，且統計結果不具有顯著性差異，所以未對其進行合并分析，但病變長度仍然是實際臨床工作中不容忽視的影響因素，因為這將對術中支架的選擇和植入造成干擾。總之，血管局部解剖的改變以及病變位置、形態、長度等都會對腔內治療效果造成影響。

綜上所述，ASO患者經腔內介入術治療后ISR是由多種危險因素共同參與的綜合作用。糖尿病、高脂血癥、高血壓、TASC分型(C、D型)、嚴重肢體缺血、術后未服用西洛他唑是發生腔內治療后再狹窄的獨立危險因素。納入文獻還報道了年齡、吸煙、冠心病、血管鈣化、病變累及肢體數量、CHA2DS2-VASc評分、Fontaine分期、紅細胞壓積等危險因素，今后的臨床工作應加以關注和總結分析。除此之外，血管的病變部位、術前的血管準備、植入支架種類和數量、支架是否發生斷裂以及支架覆蓋病變的長度等因素也應引起血管外科醫生的充分重視，臨床工作中應該針對患者具體情況，術前、術中、術后予以積極的針對性防控，對于有效降低再狹窄率具有重要意義。