原發性腎臟血管肉瘤的診斷及治療研究進展

蔡馳，柯曉婷，陳梅桂，賴清泉

福建醫科大學附屬第二醫院，福建泉州362000

血管肉瘤發病不到軟組織肉瘤發病率的2%[1]，病死率極高。血管肉瘤起源于內皮細胞，侵襲性極強，，最常見于皮膚、淺表軟組織、肝臟、脾臟、骨骼和乳房[2, 3]。原發性腎臟血管肉瘤(Primary renal angiosarcoma，PRA)是一種極為罕見的血管肉瘤，約占血管肉瘤的1%[2, 3]。PRA的預后不佳,發病后患者平均壽命僅為6個月。目前，PRA的病因及發病機制尚不清楚，其易感因素仍不明確。有研究[5, 6]認為，PRA可能是由腎臟血管平滑肌脂肪瘤或多囊性腎臟疾病發展而來的。PRA首次于1942年被描述，此后被報告病例也非常少，目前僅不到百例，60～70歲的白人男性好發[7]。目前國內PRA報道多數為個案報道，而對其系統性介紹較少。現將PRA的流行病學、臨床病理特征、診斷及治療進展綜述如下。

1 PRA流行病學特征

血管肉瘤起源于來自骨髓或髓外造血組織細胞中的內皮細胞或循環干細胞，異型性的血管內皮細胞沿著原來血管通道或海綿狀空間生長，形成組織不良的血管、實性腫塊或結節，最終發展為血管肉瘤[8]。血管肉瘤是軟組織肉瘤的一種罕見且侵襲性較強的亞型，通常被認為是罕見的病原學實體，在所有起源于內皮細胞的軟組織肉瘤病例中，發生率<2%。頭皮和面部皮膚血管肉瘤是最普遍的形式，而PRA僅占所有血管肉瘤的1%，因此其十分罕見[9]。盡管血管肉瘤在任何年齡可以發生，但其總體發病高峰為第七個十年[10]。美國外科醫師學會國家癌癥數據庫的流行病學研究[11]顯示，血管肉瘤在女性中略多見，性別比為1.08/1.00。而Omiyale等[12]回顧62例PRA病例，其中僅7例患者為女性，提示PRA主要累及男性，男女之比為7∶1。該研究還發現，PRA廣泛發病率發生在第六、七個十年，24～95歲(平均61歲)。陳丹玉等[13]在回顧性分析了國內外82例PRA患者的臨床資料后，發現也發現男性發病率明顯高于女性。而就腫瘤位置而言，累及左腎的患者約占66.7%[13]。

即使其他組織發生血管肉瘤明確因素包括砷、二氧化釷、輻射和放射治療和任何原因引起的慢性淋巴水腫等有關，但PRA病因及發病機制目前尚不明確[14]。Akkad等[15]研究認為，PRA可能與職業暴露和吸煙有關。而 Iacovelli等[2]研究認為，吸煙或雄激素雖然可以解釋其在男性中的優勢，但目前沒有更加明確的數據支持這種聯系。另有研究[16]認為PRA發病可能與遺傳因素有關。

2 PRA的組織病理學和分類

PRA常表現為多個和不規則的吻合血管空間或通道，由離散且較大的內皮細胞排列，主要由梭形細胞和上皮樣細胞構成。PRA沒有具體官方分類，可分為經典PRA或上皮樣腎血管肉瘤、PRA的發散性和罕見性表現。 PRA腫瘤組織為暗紅色、海綿狀，質軟、邊界不清的出血性腫塊或壞死性腎臟腫塊，直徑3.7～30 cm(平均13 cm)，通常會累及腎周脂肪和腎周軟組織[12, 14, 17]。腫瘤體積大小可能與醫療、經濟水平及患者對自身健康水平的關注度有關。PRA主要為孤立性病變[12, 14, 17]。常表現為多個和不規則的吻合血管空間或通道，由離散且較大的內皮細胞排列，這些細胞具有不同程度的細胞多態性、核非典型性、有絲分裂活性和多層性。顯微鏡下由不同分化的內皮細胞(部分由紅細胞填充)排列的吻合血管通道的組織學模式[17]。PRA可從分化良好的、類似良性血管瘤的形態到分化差類似癌、惡性黑色素瘤或其他類型肉瘤的形態。分化良好的PRA表型包括明顯的血管通道，由單層腫瘤細胞排列，主要由梭形細胞和細長細胞組成，細胞核多形性和深染，細胞質不混溶，核仁突出[7]。分化差的PRA表型中，內皮細胞產生的血管形成構型不那么明顯，呈非典型和梭形或上皮樣形態[12]；PRA以上皮樣輕中度多形和圓形細胞為主[18, 19]，可多層排列，偶爾形成腔內乳頭狀突起[2, 7]。

PRA的組織病理學可見梭形細胞和上皮樣細胞混合在一起，與血管通道吻合[2, 17]。不同類型的形態學特征取決于細胞的非典型程度，將腫瘤從高分化(低級)分類為低分化(高級)[17]。目前，PRA沒有具體的官方分類。Singh等[17]將PRA分類為經典PRA或上皮樣腎血管肉瘤(Epithelioid renal angiosarcoma ，ERA)，取決于梭形細胞或上皮樣細胞中哪種細胞占優勢。根據基本細胞形態和免疫組織學差異的顯示，許多報告將ERA描述為PRA的發散性和罕見性表現[7, 12, 18～20]。 PRA與其他腎臟腫瘤和病理共存時可改變常規組織學特征。

多數PRA腫瘤細胞可對CD31、CD34、波形蛋白、因子8相關蛋白和佛氏白血病病毒整合蛋白1(FLI1)等內皮標記物表現出陽性免疫反應，而對細胞角蛋白8/18、CD10、S100、腎細胞癌標志物Melan-A和人黑色素瘤黑45(HMB-45)呈陰性反應[17, 20]。部分ERA細胞對上皮樣低分子量細胞角蛋白8/18、B72.3、上皮膜抗原和廣譜細胞角蛋白AE1/AE3表現出陽性反應[18, 19]。

3 PRA的診斷

PRA與腎細胞癌(Renal cell carcinoma，RCC)等腎臟腫瘤的臨床表現相似，當腫塊增大壓迫鄰近的神經和肌肉時從而出現腰部疼痛。其他常見的臨床特征包括血尿、一側或腹部明顯腫塊、體質量減輕、發燒和全身不適[21]。此外，乏力、頭暈、貧血和咯血也是PRA患者的常見癥狀[2]。也有研究[12, 22]報道，PRA可表現為食欲減退、腰部疼痛或肋骨腫脹、輸尿管阻塞、咳嗽和腫瘤自發性破裂并因此而導致腹膜后血腫。 Benns等[23]報道稱，包括PRA在內的軟組織肉瘤患者最初可能首先出現深靜脈血栓。PRA主要癥狀包括腰部疼痛、肉眼血尿和腹部可觸及腫塊，并伴有非特異性發熱、體質量減輕和咯血，可反應其是一種起源于泌尿生殖系統的疾病。PRA患者最初常規實驗室血液檢查主要顯示存在貧血，而其余血液檢查和腫瘤標志物(包括癌胚抗原)水平均在正常范圍內。除了確診血尿外，其余尿檢結果均為正常[23]。超聲顯示，腎實質腫塊回聲不均，不能可靠地區分良、惡性行為，也不能可靠地區分腫瘤的組織亞型[15, 22]。但是，彩色多普勒超聲檢查可以顯示出PRA為一個中心無血管和周圍多血管的腫瘤組織[15]。因此，對于疑似PRA患者應行正常腎臟伴腎周血腫的超聲檢查。血腫可能掩蓋了破裂的實性PRA或RCC腫塊，因此必須在CT上進行進一步評估。增強CT掃描對于腫瘤分期、淋巴結轉移和其他轉移性病變是必不可少的。 PRA患者的CT平掃結果與腎癌鑒別較難，但增強 CT 掃描結果可見，皮質期病灶邊緣出現斑片、結節樣邊緣強化，髓質期及排泄期強化灶逐漸擴散至中心區[17, 24, 25]。PRA較少會出現侵襲腎靜脈或下腔靜脈征象[26]。

PRA的磁共振成像信號特征為T1加權圖像上中等信號，外周邊緣呈高信號常表明存在外周包膜。偶爾，可見PRA患者T2加權圖像上高、低信號交替[27, 28]。腫塊外圍具有纏繞的腫瘤血管網狀物對應于血管通道[24, 27]。T2加權像上出現條紋狀改變是PRA的典型影像發現[27]。

由于PRA、RCC的亞型和腹膜后血腫的臨床、實驗室和影像學數據之間存在大量重疊，因此PRA鑒別診斷包括這些病變。在無轉移性病變的情況下，也應考慮吻合腎血管瘤和血管平滑肌脂肪瘤[17]。

4 PRA的治療

因為PRA的罕見性，目前臨床并無PRA的明確治療方案，手術、化療、放射治療和免疫治療均可用于PRA的治療中。手術切除(根治性腎切除術、腫瘤血栓切除術和淋巴結清掃術)是治療的PRA主要方法[17]。切除腫瘤組織后的術后病理可以進一步明確診斷，降低疼痛、血尿及腹膜后血腫等并發癥發生情況[29]。國內有研究[13, 30]分別報道了腫瘤直徑2.2 、3 cm的的PRA患者在行腫瘤切除術后，隨訪55、46個月時，均未出現腫瘤的復發和轉移。但PRA侵襲腎靜脈或下腔靜脈時，應根據靜脈阻塞的程度[31]決定后續治療方法。

Terris等[31]認為，術后輔助放療可能有助于控制PRA的病情進展。但Martínez-Pieiro等[32]研究發現，放療不能延長PRA患者的生存期，應在治療中聯合使用以紫杉醇為基礎的化療。目前阿霉素和異環磷酰胺與表柔比星、阿霉素或蒽環類藥物的聯合用藥用于治療PRA已有相關報道[3, 33]。

PRA惡性程度高，早期易出現血行轉移。肝、肺和骨骼是PRA最常見的轉移部位。其他轉移部位可包括腹膜、胸壁、皮膚、脾臟、軟組織、腹部淋巴結和腎靜脈[12]。腫瘤亦可直接侵犯腎上腺、結腸、腹壁、肝及脾臟等。目前轉移性PRA尚未建立標準化學治療方法。以蒽環類(例如阿霉素)為基礎的療法是晚期軟組織肉瘤的首選治療方法，同時可用于治療血管肉瘤[34]。與單藥蒽環類抗生素相比，阿霉素和異環磷酰胺聯合治療血管肉瘤的無進展生存率和總體生存率均較高[35]。

PRA是一種高度惡性腫瘤，預后差。影響PRA患者的預后及生存時間影響因素主要是腫瘤直徑及轉移情況。約64.4%的PRA患者存在腫瘤轉移。多數患者于診斷10個月內死亡，僅少數病例能長期無瘤生存。PRA總的中位生存期僅為5個月。沒有出現腫瘤轉移且病灶較小時，經根治性手術治療后患者的生存時間較長，其中位生存時間可為為10個月。PRA腫瘤直徑以5 cm為界，>5 cm及≤5 cm的5年生存率分別為13%和32%[36]。但出現腫瘤轉移的患者中中位生存時間僅8周左右。

綜上所述，PRA是一種罕見惡性腫瘤。PRA診斷主要依靠組織病理學檢查。手術切除是治療的PRA主要方法，手術切除(根治性腎切除術、腫瘤血栓切除術和淋巴結清掃術)是治療的PRA主要方法。目前尚需要更大規模的臨床試驗來驗證PRA的聯合治療方法[37]。