基于惰性C(sp3)-H胺化反應設計合成新型伯胺-硫脲有機催化劑

練鵬飛， 王訓輝， 張書宇

(上海交通大學 化學化工學院， 上海 200240)

不對稱催化是現代有機化學中最活躍且最有吸引力的研究領域之一[1].自2000年List等[2]報道脯氨酸催化的不對稱羥醛縮合反應以來，不對稱有機催化引起了科學界的廣泛關注，并取得了顯著的研究進展，成為酶催化和金屬催化的一種強有力的替代或補充手段[3-5].由于反應操作簡單、條件溫和、高效環保，有機催化被認為是最有希望的實用合成工藝之一[6-7].在此背景下，研究人員致力于開發各種高效的有機催化劑用于實現不對稱反應[8].其中，手性骨架上同時具有硫脲和胺基結構的雙功能化合物已經成為一類重要的有機催化劑，并在有機合成中得到了廣泛的應用[9-10].目前，除了手性叔胺-硫脲催化劑[11]已經取得了不少進展，具有伯胺-硫脲結構的雙功能有機催化劑也獲得了科學家們的廣泛關注[12].由于許多高效酶(Aldol酶、脫氫酶和脫羧酶等)的催化位點位于伯胺上，激發了不同研究小組利用伯胺-硫脲開發新的對映選擇性轉化的興趣.近些年來，化學家們開發了一系列基于不同手性骨架的伯胺-硫脲有機催化劑[13-17]，考慮到催化劑中微小結構的變化通常會使得反應活性或者對映選擇性發生極大改變，設計合成新型且結構多樣的有機催化劑對于實現不對稱合成來說至關重要.

由于過渡金屬催化的C-H活化具有簡潔、高效、原子經濟等優點，將其應用于小分子催化劑的開發無疑會使得催化劑的合成更為簡潔高效，且結構更加多樣.近年來，過渡金屬催化的碳氫化合物直接C-H胺化反應已成為一種重要的合成工具，可以在底物的理想位置直接引入氨基生成含氮分子.到目前為止，直接的碳氫胺化反應已經有了較為充分的發展[18]，但是之前的研究工作更多關注于反應本身，對于產物的衍生和應用的研究相對較少.最近，Bai等[19-20]開發了一種新型Pd催化的酰胺導向的羰基β位亞甲基上進行的直接C-H鍵氨基化反應.研究發現，當使用大位阻的偶氮二甲酸二叔丁酯[19-23]作為氮源時，手性的氨基酸底物可以得到光學純的手性二胺產物，該產物可經過后續的衍生得到一系列新型有機小分子催化劑.本文使用直接的C-H胺化方法在底物中引入氨基，以商業可得的L-苯丙氨酸為起始原料設計合成了新型伯胺-硫脲催化劑，通過該策略可使得催化劑結構更為多樣，為催化劑的設計合成提供了新的選擇.

1 催化劑的設計與合成

該催化劑從L-苯丙氨酸出發，利用Bai等[19-20]開發的Pd催化的酰胺導向的羰基β位亞甲基上進行的直接C-H鍵氨基化反應，用以L-苯丙氨酸為母核的底物，偶氮二甲酸二叔丁酯作為氮源可以大于20∶1的非對映選擇性得到相應的氨基化產物.該化合物具有有機催化劑中常見的手性1，2-二胺結構，可通過簡單轉化得到關鍵中間體化合物4，化合物4可通過簡單衍生得到一系列常見的雙功能催化劑.由于用的是直接C-H胺化方法引入其中一個氨基，可以使得催化劑的結構更加多樣化，為設計合成新型有機催化劑提供了新的選擇.在此，本文從簡單的L-苯丙氨酸出發合成了關鍵的中間體化合物4， 合成路線如圖1所示.其中：overnight為過夜；rt為室溫；reflux為回流；Phth為鄰苯二甲酰基；Boc為叔丁氧羰基；DCM為二氯甲烷；Pd(TFA)2為三氟乙酸鈀；AgOAc為醋酸銀；t-AmylOH 為2-甲基2-丁醇； Et3N為三乙胺；TFA為三氟乙酸；PIP-NH2為2-(2-吡啶基)-2-丙胺；x為摩爾分數.

圖1 關鍵中間體4的合成

該合成路線首先將L-苯丙氨酸中的氨基用鄰苯二甲?；M行保護，然后將Phth保護的氨基酸轉化為酰氯，再與吡啶異丙胺反應得到相應的酰胺底物1.隨后，化合物1與偶氮二甲酸二叔丁酯在Pd催化下發生直接的C-H鍵氨基化反應合成化合物2.隨后，化合物2在三氟乙酸的條件下進行叔丁氧羰基的脫除，接下來將得到的聯氨使用Ni/H2還原得到相應伯胺，隨后將伯胺使用Boc保護得到化合物3，然后在水合肼的作用下脫除Phth保護得到關鍵中間體化合物4.

化合物4可經過簡單的轉化得到有機催化劑中常見的伯胺-硫脲雙功能催化劑，叔胺-硫脲雙功能催化劑，伯胺-磺酰胺雙功能催化劑等結構.考慮到伯胺-硫脲催化劑在催化各種高度對映選擇性的轉化過程中的實用性，本文設計合成了新型結構的伯胺硫脲催化劑(CatA).首先，化合物4與3,5-雙(三氟甲基)苯基異硫氰酯發生親核加成合成硫脲化合物5，然后在鹽酸/甲醇的作用下脫去Boc保護得到相應的伯胺-硫脲催化劑.

為了考察CatA的催化性能，本文嘗試將其作為有機小分子催化劑應用于異丁醛和硝基烯烴的不對稱Michael加成反應中[24-27]，反應48 h即以85%的收率和95%的對映體過量值(ee)得到目標產物.這一結果顯示該催化劑具有不錯的應用前景，有關該催化劑的進一步開發正在開展.

圖2 新型催化劑的合成與應用

2 實驗部分

2.1 化合物 1 的制備

向250 mL燒瓶中加入L-苯丙氨酸(4.96 g，30 mmol)和鄰苯二甲酸酐(4.89 g，33 mmol)，將其置于160 ℃，緩慢攪拌至固體逐漸熔融，待固體熔融后，于同樣溫度快速攪拌2 h，停止加熱，取出磁子.冷卻至室溫后，分別用6 mL丙酮和6 mL 二氯甲烷洗滌得到固體.將所得固體溶于60 mL二氯甲烷(重蒸)，降溫至0 ℃，并滴加二氯亞砜(3.05 mL，42 mmol)，滴加完畢后升溫至60 ℃回流過夜.待反應完全，停止攪拌，減壓除去二氯甲烷和二氯亞砜,得到相應的酰氯粗品.加入60 mL 二氯甲烷(重蒸)，降溫至0 ℃，并加入三乙胺(8.4 mL，60 mmol)和吡啶異丙胺(3.26 g，24 mmol)，緩慢升至室溫，反應24 h.待反應完全后，加入15 mL冰水淬滅反應，二氯甲烷萃取，隨后將有機相干燥、濃縮、柱層析(洗脫梯度：石油醚/乙酸乙酯=6∶1-1∶2)，得到化合物1，為淡黃色固體(7.79 g，收率 63%).

2.2 化合物2的制備

向150 mL封口瓶中加入化合物1(2 g，4.84 mmol)、偶氮二甲酸二叔丁酯(2.23 g，9.68 mmol)、三氟乙酸鈀(322 mg，0.968 mmol)和醋酸銀(162 mg，0.968 mmol)，隨后加入45 mL 2-甲基2-丁醇，110 ℃條件下反應24 h.待反應完全，體系冷卻到室溫，加硅藻土過濾，減壓除去溶劑，殘余物進行硅膠柱層析(洗脫梯度：石油醚/乙酸乙酯=6∶1-1∶1)，得到化合物2，為淡黃色泡沫(1.8 g，收率 58%).

2.3 化合物3的制備

向50 mL燒瓶中加入化合物2(643 mg，1 mmol)，隨后加入三氟乙酸(10 mL)及二氯甲烷(10 mL)的混合溶液，室溫攪拌3 h.反應完全后，減壓除去溶劑及殘余的三氟乙酸.隨后，將所得粗品溶于10 mL甲醇并加入雷尼鎳(1 g)，體系于H2氛圍中常溫反應過夜.待反應完全后，加硅藻土過濾，減壓除去溶劑，殘余物溶于適量二氯甲烷中，隨后用飽和NaHCO3溶液洗滌，有機相使用無水硫酸鈉干燥，然后經過濾，濃縮后直接進行下一步.將上述步驟所得產品溶于15 mL二氯甲烷中，隨后將反應瓶置于冰水浴中，然后滴加Boc2O(280 μL)及三乙胺(138 μL)，緩慢升至室溫，反應24 h.待反應完全后，減壓除去溶劑，殘余物直接進行硅膠柱層析，得到化合物3，為白色固體(319 mg，收率60%).

2.4 化合物4的制備

將化合物3(528 mg，1 mmol)溶于15 mL無水乙醇中，隨后加入水合肼(水中質量分數為0.8，170 μL, 2.5 mmol)， 體系于80 ℃反應2 h.待反應完全后，體系冷卻至室溫，加入10%的NaOH溶液, 二氯甲烷萃取，有機相使用無水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑，所得產品即為化合物4，為白色泡沫(367 mg，收率 92%).

2.5 化合物5的制備

向25 mL燒瓶中加入化合物4(200 mg，0.5 mmol)，隨后加入二氯甲烷5 mL和3,5-雙(三氟甲基)苯基異硫氰酯(92 μL，0.5 mmol)，反應于常溫攪拌過夜.待反應完全后，減壓除去溶劑，殘余物直接進行硅膠柱層析，得到化合物5，為白色固體(304 mg，收率91%).

2.6 Cat A的制備

向25 mL燒瓶中加入化合物5(335 mg，0.5 mmol)和5 mL HCl/MeOH溶液(2 mol/L)，室溫反應，薄層色譜分析檢測.待反應完全后，用飽和NaHCO3溶液淬滅，乙酸乙酯萃取，有機相使用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，然后經過濾、濃縮、柱層析得到CatA，為白色固體(254 mg， 收率89%).

CatA(2S,3R)-3-amino-2-(3-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)thioureido)-3-phenyl-N-(2-(pyridin-2yl)propan-2-yl)propanamide

白色固體.1HNMR(CDCl3, 400 MHz, 數量級為10-6):δ9.26 (s, 1 H), 8.56-8.43 (m, 1 H), 8.27 (d,J=3.6 Hz, 1 H), 7.94 (s, 2 H), 7.69 (s, 1 H), 7.59-7.48 (m, 4 H), 7.36-7.26 (m, 3 H), 7.24-7.22 (m, 1 H), 7.05 (t,J=6.0 Hz, 1 H), 5.42 (br, 1 H), 4.50 (d,J=5.2 Hz, 1 H), 2.31 (s, 2 H), 1.61 (s, 3 H), 1.53 (s, 3 H);13CNMR(CDCl3, 100 MHz,數量級為10-6):δ181.2, 169.6, 163.0, 147.5, 141.1, 140.4, 137.0, 131.3 (q,J=33.2 Hz), 128.8, 128.0, 126.7, 123.7, 123.1 (q,J=272.7 Hz), 121.9, 119.3, 117.8, 64.1, 57.5, 57.4, 28.1, 27.0;19FNMR(CDCl3, 376 MHz, 數量級為10-6):δ-62.93. HRMS: calculated for C26H26F6N5OS [M+H+]: 570.1762; found: 570.1762.

其中：s為單重峰；d為雙重峰；m為多重峰；t為三重峰；q為四重峰；br為寬峰；J為自旋耦合的量度稱為自旋的耦合常數；δ為化學位移.

3 結語

本文用L-苯丙氨酸作為起始原料，利用開發的Pd催化的直接C-H胺化法作為關鍵步，設計合成一類新型手性伯胺-硫脲雙功能有機催化劑，并用核磁共振波譜、高分辨質譜等對其結構進行表征，并將其成功應用于異丁醛與硝基烯烴的不對稱Michael加成反應.利用這種直接C-H胺化法合成手性有機小分子催化劑可以使得催化劑的結構更加多樣，為設計合成新型有機催化劑提供了新的策略.