微反應器在5-醛基嘧啶合成過程中的應用

張 皓 殷 俊 廖本仁

上海試四赫維化工有限公司 （上海 200940）

三氟苯嘧啶是一種新型介離子類或兩性離子類殺蟲劑，與多數激活煙堿乙酰膽堿受體來作用的農藥不同，它是同類型中唯一一種通過抑制該受體發揮作用的化合物[1]。它與組內（包括新煙堿類殺蟲劑在內）及組外的其他殺蟲劑無交互抗性，對傳粉昆蟲無不利影響，環境友好，市場增長潛力大[2]。文獻報道了多種合成三氟苯嘧啶的途徑，但都難以繞開關鍵中間體5-醛基嘧啶[3-5]。5-醛基嘧啶常見的合成方法有5 種，其中4 種方法以5-溴嘧啶為主要原料，與N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、氯甲酸乙酯或甲酸乙酯等反應；另1 種方法以醋酸甲脒、Vinamidinium鹽為原料，反應條件苛刻。

文獻[6]利用丙二酸與Vilsmeier 試劑反應后加入高氯酸鈉制得Vinamidinium 鹽，再與醋酸甲脒作用得到5-醛基嘧啶，總收率約為55%。Coleman P J等[7]將5-溴嘧啶溶解在四氫呋喃（THF）中，在氮氣保護下控制溫度為-100 ℃，先后滴入正丁基鋰、甲酸乙酯反應，收率為52%；Rho T[8]采用此法，收率可達 59%。Roppe[9]和 Ripka[10]以 DMF 替代甲酸乙酯，反應溫度分別為-100，-78 ℃，操作方法類似文獻[8]，-100 ℃下反應收率為29%，-78 ℃下反應收率僅為3%。

通過分析文獻報道發現，以上幾種方法合成5-醛基嘧啶的收率最高僅59%。另外，Vinamidinium 鹽為原料，存在強腐蝕性試劑三氯氧磷的使用問題，原子經濟性差；5-溴嘧啶為原料，在工業放大過程中，需考慮易燃原料丁基鋰的安全使用、超低溫的實現與控制等問題。針對以上問題，本課題提出以5-溴嘧啶為原料，使用微通道反應器來實現5-醛基嘧啶的連續化合成，反應方程式如式（1）、式（2）所示。與傳統反應器相比，微通道反應器內部結構尺寸達微米級，比表面積是其20 倍以上[11]。極高的比表面積和富有規律的層流特征，使得微通道反應器具備高傳質、傳熱效果，可實現對熱量、濃度分布和各物料停留時間分別精確控制的優點。近年來，隨著微化工技術的不斷發展，微通道反應器被越來越多地應用于選擇性低、溫度精確度高、放熱劇烈、產物不穩定、危險程度高等有機合成中[12]。本實驗考察了正丁基鋰用量、反應溫度、停留時間對反應的影響以及淬滅劑用量和淬滅時間對產物的影響。

1 實驗部分

1.1 實驗原料與儀器

正丁基鋰、2.5 mol/L 正己烷溶液、正己烷（w=98%），上海阿拉丁生化科技股份有限公司；5-溴嘧啶（w=97%）、甲酸乙酯（w=98%）、四氫呋喃（w=99%）、3 鹽酸（w=26%～38%）、氯化銨（w=99.5%），國藥集團化學試劑有限公司。

GC7890A 氣相色譜儀，安捷倫科技公司；微通道反應器，主反應芯片為容積8 mL 的多級心型串聯芯片；SPH1020 柱塞泵，上海三為科學儀器有限公司。

1.2 實驗方法

微反應器裝置如圖1 所示。該反應器主要分為原料預冷段、混合段、反應段，共由7～10 塊玻璃芯片組成。其中：5-溴嘧啶、正丁基鋰、甲酸乙酯進料口分別配置了預冷段，采用U 型構造芯片；混合段采用簡單Y 型芯片；反應段分為前后兩段，采用單塊8 mL 的多級心型構造串聯芯片，芯片共5 塊，依據實際需要可自由調節數量。

反應前，調節好制冷系統溫度（-100～0 ℃），降至要求溫度并穩定后，設置好進料流速。將配制好的0.3 mol/L 的5-溴嘧啶四氫呋喃溶液和2.5 mol/L 的正丁基鋰正己烷溶液由兩臺柱塞泵分別泵入各自預冷段，在第一混合段充分混合后，進入前反應段發生溴鋰交換反應，同時監測前反應段進出口溫度。充分反應后，與已經預冷好的1.25 mol/L 甲酸乙酯四氫呋喃溶液同時進入第二混合段，充分混合后進入后反應段，監測反應出口溫度，反應結束混合液立即進入低溫淬滅接收瓶。淬滅后的反應液經減壓脫除溶劑后，加入一定量的乙酸乙酯、水，洗滌后分層，將有機相減壓蒸干，即得5-醛基嘧啶粗品，分析含量并計算收率。精制得到白色固體，1H-NMR（300 MHz，CDCl3）結果顯示，δ=10.08（s，1H），δ=9.43（s，1H），δ=9.21（s，2H），為目標產物。

圖1 微反應器連續合成裝置

2 結果與討論

2.1 正丁基鋰用量對反應的影響

5-溴嘧啶合成5-醛基嘧啶的關鍵在于使用正丁基鋰進行拔溴，形成鹵鋰交換的中間體，正丁基鋰量不足，容易造成反應不徹底，但也并非越多越好。在-100 ℃下，溴鋰交換停留時間為60 s，第二段停留時間在 40 s 以上，以 n（5-溴嘧啶）∶n（甲酸乙酯）=1.00∶1.06，分別考察了 n（正丁基鋰）∶n（5-溴嘧啶）為 1∶1，1.03∶1.00，1.06∶1.00，1.10∶1.00 和1.20∶1.00 對反應的影響，所得結果如圖2 所示。

圖2 正丁基鋰用量對反應的影響

從圖2 可以看出，正丁基鋰和5-溴嘧啶的物質的量比為1∶1 時，原料轉化率只有97.6%，當二者物質的量比大于等于1.03 后，原料轉化率均在98.5%以上。另外，從收率曲線可以看出：當二者物質的量比小于1.06 時，隨著正丁基鋰量的加大，收率逐漸提高；當二者物質的量比大于1.06 后，隨著正丁基鋰量的加大，收率卻開始下降。分析認為：正丁基鋰量不足，會造成部分5-溴嘧啶拔溴不徹底，造成轉化率偏低以及最終的收率偏低；正丁基鋰量過高，形成的活性中間體進一步和丁基鋰反應，會形成含丁基的副產物，另外容易造成丁基鋰拔氫形成聯嘧啶。又因物質的量比為1.03 和1.06 時二者收率相差不大，所以選擇n（5-溴嘧啶）∶n（正丁基鋰）=1.00∶1.03 作為最佳反應配比。

2.2 停留時間對反應的影響

利用傳統的間歇式反應器進行該反應時，將正丁基鋰滴入5-溴嘧啶的四氫呋喃溶液中，攪拌一段時間后，再滴入甲酸乙酯，攪拌混合、反應。受反應器和反應特性限制，必須有足夠長的滴加時間保證及時移除反應熱量和反應時間保證物料充分反應，結束后整體出料。微通道反應器則能實現產物濃度沿流動方向呈遞增趨勢，無返混現象。原料先反應先出料，理論上只要軸向某一點上反應達到原料無殘留或者原料殘留、雜質均在可接受范圍內，即可以及時出料。因此，可以通過調節進料流速控制停留時間，來控制反應的進行。其中，第二段停留時間控制40 s 以上甲酸乙酯基本無殘留，40～65 s 反應差別不大，因此實驗未重點考察該段停留時間。以反應溫度為 -100 ℃，n（5-溴嘧啶）∶n（正丁基鋰）∶n（甲酸乙酯）=1.00∶1.03∶1.06，搭配心型芯片控制第二段停留時間在40.8～65.0 s，考察了第一段溴鋰交換停留時間為 20，30，40，50，60 及 80 s 對反應的影響，結果如圖3 所示。

由圖3 可以看出：當溴鋰交換停留時間小于50 s 時，隨著反應停留時間的延長，反應收率逐漸上升，50 s 時收率達69.4%；當停留時間超過50 s 后，反應收率逐漸下降；隨著停留時間的延長，反應轉化率越來越高，即使停留時間只有20 s，反應轉化率也能達到98%以上。因此，溴鋰交換停留時間大于50 s 對反應最為有利。

2.3 反應溫度對反應的影響

圖3 收率、轉化率與停留時間的關系

正丁基的反應活性隨著溫度的升高不斷增大，容易造成反應過程太劇烈以及副反應增多。選擇5-溴嘧啶流速8.544 mL/min、正丁基鋰流速1.056 mL/min、甲酸乙酯流速2.174 mL/min 條件下，溴鋰交換停留時間為50 s，第二段停留時間為40.8 s，在-100～-10 ℃間考察溫度對反應的影響，結果如圖4所示。

圖4 收率、轉化率與溫度的關系

從圖4 可以看出：隨著溫度的降低，反應收率逐漸提高，在-100 ℃時收率最高，當溫度低于-55 ℃后，隨溫度降低收率提升幅度趨緩；隨著溫度的降低，反應轉化率略微降低，但基本保持在99%以上。原因主要是：溫度高，正丁基鋰活性大，體系中存在更多的自由基，嘧啶環上4 號位容易被鋰化，生成鋰鹽中間體，導致反應收率下降。綜合考慮能耗、反應收率，選擇-62 ℃作為較佳的反應溫度，此時收率達61.5%。

2.4 淬滅劑的量和淬滅時間對產物收率的影響

反應過程中正丁基鋰過量，體系中一直存在活性自由基，反應液出芯片后外界溫度急劇上升，會導致部分產物進一步反應，降低反應收率。因此，反應液出芯片后及時進行淬滅對反應尤為關鍵。前期反應過程中選擇鹽酸/ 四氫呋喃的混合溶液為淬滅劑，分析數據時發現原料轉化率基本在98%以上，目標產物收率低、選擇性差，原料或產物會與鹽酸發生反應生成氯嘧啶。后采用氯化銨飽和溶液為淬滅劑，發現氯嘧啶峰消失，且產物的峰面積得以提高。因此，采取氯化銨飽和溶液淬滅的方法，考察了淬滅劑的用量（淬滅劑用量為0.3 mol/L 5-溴嘧啶體積的倍數）和淬滅時間對收率的影響，結果如圖5，圖6所示。

圖5 淬滅劑用量（5-溴嘧啶體積的倍數）與收率的關系

從圖5 可以看出，隨著淬滅劑量的加大，淬滅后得到的收率越來越高；當淬滅劑用量超過5-溴嘧啶體積的4 倍后，繼續加大淬滅劑的量收率基本保持不變。說明4 倍體積量的淬滅劑處理后收率已達到反應的真實收率，低于4 倍量會導致產物分解或副反應的發生。因此選擇4 倍用量作為最佳淬滅劑用量。

圖6 淬滅攪拌時間與收率的關系

從圖6 可以看出，隨著淬滅攪拌時間的延長，收率呈緩慢下降趨勢。因此淬滅攪拌時間不宜過長，最佳時間為10 min。

3 結論

以微反應器實現了5-醛基嘧啶的連續化合成，通過優化表明：0.3 mol/L 的5-溴嘧啶四氫呋喃溶液，2.5 mol/L 的正丁基鋰正己烷溶液，1.25 mol/L甲酸乙酯四氫呋喃溶液按n（5-溴嘧啶）∶n（正丁基鋰）∶n（甲酸乙酯）=1.00∶1.03∶1.06 的物質的量比進料，溴鋰交換停留時間為50 s，第二段停留時間為40.8 s，反應溫度為-62 ℃較佳，收率可達61.5%；使用4 倍5-醛基嘧啶體積的飽和氯化銨溶液作淬滅劑，淬滅時間為10 min 最佳，該條件下淬滅基本不會造成收率損失。

相比于傳統間歇反應，連續化反應極大地降低了使用正丁基鋰過程的風險程度，在收率提高的基礎上既提高了反應溫度又縮短了反應時間。