半乳糖凝集素 -3 與心房顫動相關性的研究進展

楊欣穎，高 誼，繆從良，丁曉穎，洪 江,

1. 南京醫科大學附屬上海一院臨床醫學院，上海 200080；2. 上海交通大學附屬第一人民醫院心血管內科，上海 200080；3. 上海交通大學附屬第一人民醫院急診危重病科，上海 200080；4. 上海交通大學附屬第一人民醫院內分泌科，上海200080

心房顫動（簡稱房顫）是臨床最常見的心律失常之一；無論患者有無相關癥狀，房顫都與血栓栓塞事件的風險增加有關，特別是缺血性腦卒中事件，從而導致全因死亡率增加[1]。大量實驗[2-3]表明，心房纖維化在房顫等心律失常的折返機制中起著重要甚至核心的作用。房顫患者心房纖維化組織的比例和分布情況不僅與房顫機制有關，還與并發癥、治療效果和復發有關[3-4]，因此評估心房纖維化對治療房顫具有指導意義。盡管延遲釓增強（late gadolinium enhancement，LGE）磁共振可在一定程度上估計心房纖維化程度，但目前并非所有醫療機構都具備成熟的心臟磁共振成像技術，且該方法無法檢測植入心臟起搏器和除顫器的患者，因此臨床上需要更簡便可行的鑒定工具來評估房顫患者的心房重塑。特異性的生物標志物似乎是更好的選擇。半乳糖凝集素 -3（galectin-3，Gal-3）是半乳糖凝集素家族的嵌合體成員，是一種在腫瘤生長、進展和轉移過程中的常見介質[5]。然而，近幾年的研究證實，Gal-3 與炎癥、心房纖維化和心臟重構也有關聯，可作為新的心房纖維化的標志物，且越來越多的證據表明其與房顫的發生進展存在相關性。本文對Gal-3 和房顫之間的相關性作一 綜述。

1 Gal-3 的結構、分布與功能

Gal-3 屬于動物凝集素家族，是一種β-半乳糖苷結合蛋白[6]。Gal-3 在1982 年最初因被發現具有識別巨噬細胞亞群的能力被稱為Mac-2 抗原，后來由于在多個生物識別過程中被發現，Gal-3 還曾被命名為IgE 結合蛋白、L-29、碳水化合物結合蛋白30（carbohydrate binding protein-30，CBP30）或CBP35[7]。該蛋白于1991 年被成功分離，隨后被確認為一種結合β-半乳糖苷的凝集素，能特異性地識別并結合N-乙酰-D-乳糖胺二糖。在哺乳動物中，已經發現了15 種半乳糖凝集素，分別根據它們的發現順序來命名。此外，根據碳水化合物識別結構域（carbohydrate recognition domain，CRD）的數量和連接方式可以將它們分為3 組：①原型組。包括Gal-1、Gal-2、Gal-5、Gal-7、 Gal-10、Gal-11、Gal-13 ～Gal-15，它 們 均 通 過 單 一 的CRD 形成同源二聚體。②串聯重復組。包括Gal-4、Gal-6、 Gal-8、Gal-9 和Gal-12，以串聯重復結構組成多聚體，在N-末端和C-末端各有1 個互不相同的CRD。③嵌合體組。僅包括Gal-3，具有唯一嵌合結構。Gal-3 基因，又稱LGALS3（lectin，galactose binding，soluble 3）基因，位于14 號染色體q21-22，長度為17 000 bp。

Gal-3 為相對分子質量29 000 ～35 000 的可溶性蛋白質，其CRD 具有獨特的N-末端結構域（N-terminal domain，NTD）。NTD 由7 ～14 個重復序列組成，其結構相對靈活，總氨基酸量為110 ～130 個，其中包含12 個氨基酸的N-末端區域（N-terminal region，NTR）。在CRD和NTD 之間為膠原樣序列（collagen-like sequence，CLS），由100 個氨基酸組成，包含膠原酶可切割的H-結構域，其中位于第64 位的組氨酸是基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）如MMP-9 和MMP-2 的作用位點。CRD 由130 個氨基酸組成，形成一個球狀結構，含有碳水化合物的結合位點，它還含有Asp-Trp-Gly-Arg（NWGR）模體[6]。Gal-3 廣泛分布于細胞質、細胞核和細胞膜，為五聚體環狀結構[8]。Gal-3 在NTD 驅動下形成五聚體，并以此與細胞內外成分相互作用。在細胞外，Gal-3能結合細胞表面和細胞外基質多糖，來誘導細胞黏附、遷移和生長調節，主要是促細胞凋亡；在細胞內，Gal-3 能調節細胞周期、誘導增殖和抗細胞凋亡。這些聯合作用是Gal-3 特有的，參與了與心房纖維化發生有關的各種病理生理過程，如細胞凋亡、血管生成和炎癥反應[9]。Gal-3 主要由活化的巨噬細胞、肥大細胞、中性粒細胞和嗜酸性粒細胞產生；在心臟組織中，它主要在成纖維細胞中表達[10]。

2 Gal-3 與心房纖維化

心房纖維化是房顫結構重塑的標志。研究[11]表明，心房組織比心室組織更易發生纖維化，但是心房纖維化的確切機制仍不明；目前發現心肌纖維化的信號通路包括氧化應激、趨化因子和細胞因子介導的炎癥反應、腎素-血管緊張素-醛固酮系統、轉化生長因子β（transforming growth factor β，TGF-β）途徑、機械拉伸介導的基質金屬蛋白酶及其抑制劑表達。近年有研究[12]報道了一種新的信號通路：心外膜脂肪細胞通過分泌脂肪-纖維蛋白誘導心房纖維化。

心肌纖維化由心肌細胞外基質的異常沉積所致，因此可通過檢測參與細胞外基質形成的生物標志物來評估纖維化程度，例如膠原蛋白、纖連蛋白、層粘連蛋白、原纖維蛋白和MMP 等，報道最多的是MMP-9、生長分化因子 -15（growth differentiation factor-15，GDF-15）、Ⅲ型膠原前體氨基末端肽（type Ⅲ procollagen amino terminal peptide，P Ⅲ NP）和Gal-3[13]。MMP-9 是MMP 家 族 中 對房顫反應較敏感的指標，MMP-9 的過度表達會促進心房細胞外基質的聚集和纖維化，從而促進房顫的發生。研究顯示房顫患者左心耳組織中的MMP-9 的mRNA 及蛋白水平均高于正常對照人群[14]，且持續性房顫組高于陣發性房顫組[15]；但由于檢測標本不易獲得，2 項研究的樣本量均較少。然而，MMP-9 屬于炎癥因子，是肝細胞合成的一種急性期蛋白，在急性炎癥早期迅速增加，隨炎癥消退下降，故不能排除MMP-9 在房顫患者體內高表達是一種炎癥反應，而非特異性升高[16]。GDF-15 屬于TGF-β 家族，能保護心臟，抑制心肌重塑、細胞凋亡、巨噬細胞活化等；房顫患者血清中的GDF-15 水平升高[17]。但一項大型前瞻性臨床研究[18]發現，在校正年齡、血壓、性別等房顫危險因素及腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）、 C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）后，GDF-15 并非房顫的獨立危險因子。P Ⅲ NP 是Ⅲ型膠原的合成和代謝產物，無論是否調整房顫的其他危險因素，研究結果均顯示其與房顫的發生存在非線性相關性[19]；但通過血清P Ⅲ NP水平預測房顫導管消融術后的成功率尚缺乏臨床研究的 支持[20]。

近年來，大量臨床研究表明Gal-3 對房顫的發生、發展及預后都有良好的預測價值，且測定方法簡單，因此Gal-3 相較于其他生物指標具有獨特的優勢。

Gal-3 參與纖維化的過程尚未完全闡明。細胞外五聚體Gal-3 與促纖維化效應物如TGF-β 或SMAD 蛋白的相互作用可能是啟動纖維化的途徑之一。該途徑的經典假說是Gal-3 在細胞表面形成凝集素 - 糖類晶格，而晶格內的TGF-β 受體有放大促纖維信號的作用，Gal-3 由此通過TGF-β 信號通路參與心肌促纖維化過程[21]。TGF-β是一種多效細胞因子，可誘導巨噬細胞和肥大細胞的募集、活化和轉變，誘導管狀上皮細胞、內皮細胞、系膜細胞、足細胞、成纖維細胞和肌成纖維細胞產生細胞外基質[22]，在心肌纖維化過程中持續被激活；它有3 個亞型（TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3），分別由3 個不同基因編碼，心臟中主要存在的是TGF-β1，因此TGF-β 在心肌纖維化中的作用可能僅限于β1 型[23]。TGF-β1 有促進細胞外基質合成和基質保留的作用，可以誘導纖溶酶原激活物抑制劑-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）、金屬蛋白酶組織抑制劑（tissue inhibitors of metalloproteinase，TIMP）等蛋白酶抑制劑的表達。TGF-β1 在正常生理狀態下處于潛伏狀態，不能與其受體結合。當心臟受損后，潛在的TGF-β1 被激活，僅需少量即可誘導強烈的細胞反應[24]。纖溶酶、MMP-2、MMP-9、血小板反應蛋白-1（thrombospondin-1，TSP-1）等蛋白酶均可激活TGF-β1[21]。活化的TGF-β1 通過2 種途徑發出信號：主要通過依賴SMAD的經典途徑和不依賴SMAD 的非經典途徑。在經典途徑中，TGF-β1 激 活TGF-β Ⅱ型 受 體（TGF-β type Ⅱ receptor，TβR Ⅱ），活化的TβR Ⅱ通過使其自身胞內結構域GS 區中的絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化來進一步激活TGF-β Ⅰ型受體（TGF-β type Ⅰ receptor，TβR Ⅰ），隨后TβR Ⅰ使受體調節型SMAD（receptor-regulated SMAD，R-SMAD）磷酸化。R-SMAD、共同通路型SMAD（common-partner SMAD，Co-SMAD）和抑制型SMAD（inhibitory SMAD，I-SMAD）是SMAD 的3 個不同亞型。磷酸化后的R-SMAD 與Co-SMAD 形成異聚體，進入細胞核共同調節轉錄反應[25]。I-SMAD 可抑制R-SMAD 的活性：I-SMAD 在TGF-β 超家族的二聚配體刺激下，從細胞核移位到細胞質，通過與TβR Ⅰ結合使R-SMAD 失活，從而抑制TGF-β1 的信號轉導[26]。抑制TGF-β1 信號通路可能成為限制心房纖維化發展的主要治療靶點[27]。不依賴SMAD 的非經典途徑在心肌纖維化中的作用尚不清楚。Gal-3 通過調節TGF-β1 誘導SMAD 復合物的磷酸化和核轉位進而促進心肌纖維化；因此，Gal-3 是心肌纖維化的關鍵參與者，在纖維化組織中高度表達，并且在纖維化疾病中上調[28]。

Gal-3 與纖維化的相關性在動物模型和臨床研究中已得到證實。Yu 等[29]以Gal-3 基因敲除大鼠為實驗組，野生型大鼠為對照組，通過主動脈縮窄術或注射血管緊張素Ⅱ 構建心肌纖維化和心室重塑模型，結果顯示Gal-3 敲除大鼠的心肌纖維化程度明顯低于野生型大鼠。Hernández-Romero 等[30]將房顫患者術中取出的少量右心耳組織進行切片染色觀察纖維化程度，結果發現Gal-3 表達水平與右心耳組織的纖維化程度呈正相關。Yalcin 等[31]研究亦表明Gal-3 與磁共振檢測到的左心房纖維化程度獨立相關。

3 Gal-3 與房顫

3.1 Gal-3 與房顫的發生和維持

Nattel 等[32]的研究證實心房纖維化是房顫的病理基礎之一，是房顫發生和發展的核心環節。Gal-3 作為纖維化的關鍵參與者，與房顫的相關性已在多項研究中被證實。Ho 等[33]開展的Framingham 研究是一項納入3 306 名健康人群的前瞻性研究，研究初始測定了人群的基線Gal-3水平，隨訪10 年后有250 人發生房顫，結果顯示發生房顫人群的基線Gal-3 水平約為15 ng/mL，明顯高于未發生房顫人群，表明了Gal-3 水平在一定程度上可預測房顫的發病率。另一項納入8 436 名受試者的大型隊列研究也顯示Gal-3 與房顫發生風險呈正相關[34]。Chen 等[35]的研究表明，新發房顫患者的血漿Gal-3 水平高于慢性房顫患者，Gal-3 與新發房顫有獨立相關性，且Gal-3 的水平與CHA2DS2-Vasc 評分相關。Gurses 等[36]研究比較了76 組房顫患者（包括陣發性和持續性房顫）和健康對照人群的血漿Gal-3 水平，發現房顫患者Gal-3 顯著高于健康人群，且持續性房顫組明顯高于陣發性房顫組，提示Gal-3 可能參與房顫的維持。房顫患者中，高Gal-3 水平與肥胖、高血壓和糖尿病相關，這些因素實際上也會促進心肌纖維化，從而導致房顫的發生和維持[37]。

3.2 Gal-3 與血栓事件風險

研究[38]表明，Gal-3 血漿水平與接受頸動脈內膜切除術的女性患者術后卒中發生率呈正相關。在一項病例對照研究[39]中，急性缺血性卒中患者的血漿Gal-3 水平高于對照組，且Gal-3 水平與病情的嚴重程度和不良預后獨立相關。Gal-3 與血栓事件風險的相關性在房顫患者中更為顯著。ARISTOTLE 試驗的子研究[6]顯示，在房顫人群中，血清Gal-3 水平較高的患者發生缺血性卒中的風險也較高，盡管這種相關性并不獨立。左心耳血流速度是左心耳自發性顯影（spontaneous echo contrast，SEC）的獨立預測因子。一項65 例持續性房顫患者的小樣本研究[40]報道，持續性房顫患者的Gal-3 水平與左心耳血流速度有明顯相關性，由此推斷Gal-3 對持續性房顫患者發生血栓事件的風險可能有預測意義。

3.3 Gal-3 與房顫消融術預后

近年來隨著射頻消融術的日益成熟，射頻消融已經成為根治有癥狀房顫的一線治療方式。Wu 等[41]在50 例持續性房顫患者的小隊列研究中發現，Gal-3 是消融后房顫復發的獨立預測因子。Takemoto 等[42]通過檢測55 例房顫患者在射頻消融術后1 年的血清Gal-3 水平，得出類似結論，即術后復發的房顫患者的Gal-3 水平明顯高于未復發者，且與復發獨立相關。隨后Clementy 等[43]發現較高水平的Gal-3 和左心房較大內徑均是房顫復發的獨立預測因子，兩者皆與心房重構有關。與臨床病史相比，房顫射頻消融術的療效與患者心房基質病理改變的相關性更高。無論觸發因素是什么，血清Gal-3 水平確實可反映致心律失常的心房基質的改變，進而在一定程度上反映房顫消融術的預后[44]。

3.4 Gal-3 的干預與潛在房顫治療策略

鑒于Gal-3 抑制劑可能通過抑制心房擴張和心房纖維化影響結構重塑，Gal-3 有望成為房顫治療的靶點[6]。目前已有研究表明，某些特異性Gal-3 阻斷藥物在減緩心肌重塑、減輕房顫負荷中起到積極作用。GM-CT-01（GMCT）是一種主要由α- 半乳糖苷酶單鏈組成的特有半乳甘露聚糖多糖，能結合Gal-3 的糖識別結構域，進而抑制Gal-3 的活性[45]。Takemoto 等[42]通過對房顫動物模型羊的體內外實驗，發現GMCT 可降低房顫誘發率，促使房顫自行恢復竇性心律，同時可減緩心房纖維化進程，延長陣發性房顫向持續性房顫進展的時間。Ac-SDKP（N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline）是一種天然存在的四肽，也是一種Gal-3 抑制劑，有抑制炎癥和抗纖維化作用。有實驗發現，注射了Ac-SDKP 的小鼠心房肌細胞內的炎癥細胞聚集和纖維組織沉積更少，提示了Ac-SDKP 可通過抑制炎癥反應和心肌纖維化進而抑制房顫的發生[46]。另有研究[47]表明，腎素 - 血管緊張素 - 醛固酮系統抑制劑可減少新發房顫及后續的卒中事件，尤適用于Gal-3 血清水平較高的患者。

4 結語

綜上，Gal-3 在心房纖維化的進展中起重要作用，參與了房顫的發生及發展，是房顫的一個新型生物標志物。Gal-3 的水平升高可能預示著房顫的高發病率、嚴重并發癥以及高術后復發率，Gal-3 有望成為未來房顫患者的治療靶點。但是，Gal-3 作為人體普遍存在的蛋白質，不具有心房特異性，在心力衰竭和伴有潛在心室結構異常的心肌病中也同樣升高，必須謹慎分析房顫患者的血漿Gal-3 水平，排除與心房外纖維化侵襲相關的因素。因此，Gal-3 在臨床上的應用還需進一步的實驗室和臨床 研究。

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