氧療在慢性阻塞性肺疾病中應用的研究進展

郭瑾，關巍

青海大學附屬醫院，西寧810000

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種常見的、可以預防和治療的疾病，以持續呼吸癥狀和氣流受限為特征，通常是由于明顯暴露于有毒顆粒或氣體引起氣道和肺泡異常所導致。COPD病程長，病情進行性發展，晚期COPD治療效果較差，嚴重影響患者的生活質量。氧療是治療COPD患者慢性持續性低氧癥狀并改善預后的重要手段。隨著氧療研究的進展，夜間氧療、短期氧療、無創通氣、經鼻高流量吸氧等氧療方法應用于COPD的治療中。氧療的時長、氧療方法的選擇及治療評估都與患者的預后息息相關，不同病情所選擇的氧療方法也有所不同。氧療裝置的更新在一定程度上增強了氧療的規范性。現就COPD氧療的應用進展綜述如下。

1 長期氧療(LTOT)在COPD中的應用

1.1 長期家庭氧療的定義及應用指征 長期家庭氧療是指每天持續吸氧15 h以上，使PaO2達到60 mmHg和(或)SaO2>90%。其適應證為：靜息狀態下PaO2≤55 mmHg或SaO2≤88%，伴或不伴高碳酸血癥；PaO2為55～70 mmHg或SaO2<89%，并伴有肺動脈高壓、右心衰竭或紅細胞增多癥(血細胞比容>0.55)。一般使用鼻導管吸氧，氧流量為1.0～2.0 L/min，吸氧時間>15 h/d。目標是使患者在海平面、靜息狀態下，達到PaO2≥60 mmHg和(或)SaO2>90%。LTOT已被證實可降低嚴重慢性低氧血癥患者的總體病死率，并改善COPD患者的認知功能和情緒狀態。

1.2 COPD中度缺氧患者長期家庭氧療的療效 20世紀80年代英國和美國進行的MRC和NOTT試驗證明了長期家庭氧療可以提高COPD慢性低氧患者的生存率。近年來1項大型研究[1]納入738例COPD伴中度低氧血癥患者(血氧飽和度為89%～93%)，隨機將患者分為氧療組368例和非氧療組370例，其中氧療組220例患者持續24 h吸氧、氧流量2 L/min，148例僅在運動及睡眠期間吸氧、氧流量2 L/min。738例患者中，133例(18%)為靜息性中度低氧血癥、319例(43%)為運動后中度低氧血癥(6 min步行試驗中，SaO2≥80%持續5 min或SaO2<90%持續10 s)、286例(39%)既有靜息性中度低氧血癥也有運動后低氧血癥。隨訪1～6年，氧療組與非氧療組病死率、急性加重次數、再住院率、患者生活質量、肺功能及6 min步行試驗結果差異均無統計學意義，認為LTOT不能改善COPD穩定期中度缺氧患者的預后。但此項試驗并沒有提及關于夜間低氧患者的氧療問題。

1.3 長期家庭氧療使用時間 對于靜息狀態下的慢性低氧血癥患者(PaO2≤55 mmHg)，指南建議每日吸氧至少15 h，但在MRC和NOTT隨機對照試驗中發現，NOTT試驗中18 h/d氧療組的病死率低于MRC試驗中15 h/d氧療組。瑞典學者針對每日吸氧時間開展了1項為期5年的研究[2]，共納入2 249例COPD患者(59%為女性)給予長期家庭氧療，中位隨訪1.1年，其中138例(6%)患者因缺氧癥狀改善停止LTOT；1 129例(50%)患者死亡，中位生存時間為1.9年，主要死因包括呼吸系統疾病(68%)、心血管疾病(20%)和癌癥(6%)。在研究中，539例(24%)患者每日吸氧24 h，1 231例(55%)患者每日吸氧15 h，其中24 h吸氧組288例(53%)死亡、15 h吸氧組629例(52%)死亡，兩組病死率無統計學差異，說明24 h/d吸氧并沒有使患者獲益增加。LTOT持續時間對再入院率的影響不明確，長時間或持續的LTOT可能對許多患者造成不必要的負擔，接受LTOT的患者已被證明焦慮感增加，可能導致社會孤立感及日常生活活動受限。

1.4 長期家庭氧療的評估方法 低氧血癥可通過動脈血氣分析(ABG)、毛細血管血氣檢測分析(CBG)或脈搏血氧飽和度(SpO2)進行檢測。有研究納入毛細血管氧分壓(PcO2)≤60 mmHg的COPD患者102例，其中PcO2≤55 mmHg者73例(30.4%)、PcO2平均值為47.55 mmHg；動脈血氧分壓平均值(PaO2)≤55 mmHg者21例(20.6%)、PaO2平均值為52.88 mmHg。如果單純用PcO2界定患者是否符合LTOT標準，那么將有一部分患者會接受不當治療[3]。此研究還發現，ABG較CBG疼痛感更為強烈，患者更不容易接受ABG。但如果使用纖細的動脈血氣針(26 G)進行動脈穿刺，那么ABG帶給患者的疼痛感將減輕，ABG將比CBG更具優勢。英國胸科協會指南[4]推薦ABG作為LTOT一線診斷手段，以SpO2檢測初步評估LTOT指征，即SpO2≤92%或SpO2≤94%、臨床表現為體循環淤血、紅細胞增多癥或肺動脈高壓。但是，如果沒有進行ABG測定，SpO2不能單獨用于正式評估患者是否需要接受長期家庭氧療。不適當的氧療會加重病情，加重患者的精神負擔和經濟負擔。

2 夜間氧療(NOT)在COPD夜間睡眠低氧患者中的應用

夜間低氧現象在COPD患者中較為普遍。一項研究中，128例不符合LTOT要求的COPD患者中有49例(38%)出現了夜間低氧血癥。COPD患者夜間低氧主要由肺通氣不足及換氣異常引起。夜間低氧定義為30%的夜間時間SpO2≤90%，多出現于快波睡眠。長期持續的夜間睡眠低氧會進展成肺動脈高壓、肺心病及呼吸衰竭，還可以引起心律失常、睡眠質量下降、紅細胞增多癥等并發癥。現評估夜間氧療對COPD患者病死率影響的研究較少。Lacasse等[5]發起了一項為期3年的隨機雙盲對照試驗，目的在于研究夜間氧療對COPD患者疾病進展及病死率的影響，目前正在進行中。

現有證據顯示，NOT可應用于嚴重心力衰竭和睡眠呼吸障礙引起夜間低氧血癥的患者[5]。目前國內外缺乏關于單獨使用NOT改善肥胖低通氣綜合征和COPD與阻塞性睡眠呼吸暫停重疊綜合征的相關研究，并且如何在接受無創通氣(NIV)的患者中實行NOT仍不清楚。同時，在最佳夜間NIV模式下仍有持續性夜間低氧血癥的患者是否應該接受額外的氧氣補給，仍需要通過進一步的研究來明確。

3 短期氧療(STOT)在COPD急性加重期的應用

COPD急性加重期患者住院治療時，可能正處于嚴重缺氧狀態，這種情況下可進行STOT，治療一段時間后需要重新評估患者是否符合LTOT要求，決定是否給予繼續治療。Zaidi等[6]的研究中提到，在接受治療的262例COPD急性期患者中只有26%在出院時接受了評估。另一項研究表明，住院期間使用氧療的大部分患者在出院后2～3個月后再次評估，則不符合LTOT標準。Levin等[7]在一項回顧性研究中發現，僅47.3%的受試者在接受STOT后，出院評估時符合LTOT標準。

美國胸科協會和美國胸科醫師會建議，COPD急性期患者進行STOT后，需進行再次評估，決定是否更換氧療方案。GOLD指南推薦患者應于出院后90 d內重新評估是否進行LTOT。錯誤的評估方法及時間將會導致過度治療，加重患者心理及經濟負擔。住院患者應該在出院后再次進行氧飽和度及血氣分析等檢查，評估是否需要進行LTOT。

4 NIV在COPD伴急性高碳酸血癥患者中的應用

NIV是COPD伴急性高碳酸血癥的有效治療方法，NIV可降低病死率，減少氣管插管率，并縮短住院時間。伴有輕度意識改變的COPD患者在住院期間也可行NIV治療[8]。

一項回顧性研究納入166例COPD伴急性高碳酸血癥性呼吸衰竭患者，住院期間78例患者進行了NIV，88例未接受NIV治療，觀察180 d后發現NIV組較無NIV組再住院率降低[9]。Murphy等[10]分析了1年內64例COPD伴高碳酸血癥患者的病死率及再入院率，其中36例患者采用LTOT聯合NIV的氧療方式，平均再入院時間為4.3個月，病死率64.3%；28例則采用單純LTOT，平均再入院時間為1.4個月，病死率80.4%；LTOT聯合NIV較單一LTOT治療可延長患者再入院率、降低病死率。

一項為期1年的研究表明[11]，COPD伴急性高碳酸血癥患者夜間使用NIV的再入院率為65%，LTOT組為64%，二者無統計學差異；除此之外，COPD急性加重次數、肺功能、日常活動量等均無統計學差異。但值得注意的是，1年后夜間NIV組的白天及夜間PaCO2水平較LTOT組有所降低。NIV與有創機械通氣(MIV)相比，前者引起醫院獲得性肺炎機會較少，患者住院時間更短，住院成本更低。對于入院接受機械通氣的COPD伴急性高碳酸血癥患者來說，NIV為首選方案。

從以上研究可以看出，NIV不僅可以用于治療COPD伴急性高碳酸血癥患者，而且與LTOT聯合應用可以有效減少COPD伴高碳酸血癥患者的再入院率，降低病死率。

5 經鼻導管高流量氧療(NHF)在COPD伴高碳酸血癥患者中的應用

NHF是通過輸送加熱、加濕高流量氣體從而形成小幅度氣道正壓以維持氧濃度，同時可清洗上呼吸道死腔的最新氧療方法(氧流量可達70 L/min)。有研究評估了NHF在各種臨床情況下治療的有效性，結果表明，NHF治療效果與NIV相當[12]。但也有研究顯示，NHF氧合作用較NIV弱，這可能與NIV的呼氣末正壓相關。隨著NHF技術革新，多數患者認為NHF較NIV更舒適。對于急性呼吸衰竭拔管后患者，NHF的氧氣輸送率高于文丘里面罩氧療法，并且再插管率降低。

目前關于NHF治療COPD伴高碳酸血癥的研究較少，在僅有的研究中，納入的患者數量有限[13]。NHF減輕高碳酸血癥的機制尚未完全明了，有學者認為與其產生的氣道正壓相關，也有學者認為可能與上呼吸道內的沖洗效果有關[14]。2018年的一項隨機對照試驗共納入COPD伴高碳酸血癥患者共43例，發現NHF治療有效降低了COPD伴高碳酸血癥患者的PcO2，但這種效應與平均氣道壓力的增加無關，而與氧氣泄漏程度和氧流量大小有關[15]。氣道沖洗和功能性死腔減少是NHF治療的重要機制。

NHF可降低急性呼吸衰竭患者再插管率，其舒適度、安全性都優于NIV。而且，因為NHF高流量含氧氣流沖洗減少解剖無效腔，加快CO2清除，該法還可有效降低COPD伴高碳酸血癥患者的PcO2，可以用于COPD伴高碳酸血癥患者的治療。

6 COPD患者氧療裝置的選擇

目前最常見的供氧設備有四種。壓縮氧氣瓶，是最原始的供氧設備，因其使用時間短、笨重、更換及后期處理繁瑣等，較少應用于LTOT，但可作為備用供氧設備。液氧裝置，較氧氣瓶更容易儲存、攜帶、氧流量大，可滿足更大耗氧需求的患者，但其高成本限制了在LTOT中的應用，而且液氧裝置無法用于乘坐飛機患者。氧濃縮器，是最常用于家庭氧療的設備，設備可以提供濃度為90%±5%、流量為1～10 L/min的氧氣，低耗能、高功率，重量13.6～15.8 kg，噪音小，但價格較昂貴。便攜式氧氣濃縮器(POCs)，通過使用電池和汽車電源等，為患者提供在家庭以外的長時間移動氧療。大多數POCs可在航空旅行中使用。POCs可以提供0.5～3.0 L/min的氧流量。然而，POCs受容量限制，且不同制造商的POCs設備特性(如電池壽命、重量、噪音大小和氧氣輸出量)差異很大。

Jacobs等[16]調查了進行家庭氧療患者的情況，他們制作并分析了約2 000份調查問卷。大多數受訪者表示，每日平均使用氧氣24 h，其中31%的患者使用高流量吸氧，只有29%的受訪者根據氧飽和度調整氧流量。65%的受訪者回復，在收到設備后，未進行SpO2檢測。10%的患者表示設備商(64%)或臨床醫師(8%)沒有給予設備使用指導。半數受訪者報告了氧氣問題，大多數患者頻繁報告設備故障，以及缺乏便攜式管理系統和高流量供氧設備。

近年來，一款名為FreeO2的最新閉環滴定氧療系統可以很好的解決上述常見問題。FreeO2系統可自動調節氧流量以維持目標氧飽和度，可監測患者呼吸頻率、防止氧氣過量和發出警報提示。使用警報讓護理人員知道何時需增加氧流量，是閉環滴定氧療系統的優勢所在[17]。Vivodtzev等[18]的隨機對照試驗共納入12例COPD患者，隨機在運動時給予FreeO2滴定氧流量或固定氧流量吸氧，結果提示，使用FreeO2的患者較固定氧流量吸氧患者的步行距離、運動持續時間增加，二者的PcO2水平無顯著差異，說明FreeO2可改善嚴重COPD患者的運動耐量且不會加重高碳酸血癥。然而，家庭氧療的高成本問題可能還會影響FreeO2的家庭應用，關于氧流量最佳滴定臨界值還有待進一步研究。

綜上所述，LTOT是COPD靜息性低氧血癥患者的主要治療方法，但不推薦用于中度低氧血癥患者的治療。對于COPD急性加重期住院患者，接受STOT之后，需要在3個月內重新評估是否符合LTOT標準。NIV聯合LTOT治療已被證實可以更好地改善COPD伴高碳酸血癥患者的預后。同時，許多研究表明NHF可降低急性呼吸衰竭患者的再插管率，并且舒適度及實用性高于面罩吸氧，還可有效降低COPD伴高碳酸血癥患者的PcO2。氧療作為COPD非藥物治療的重要手段之一，依然存在患者依從性不佳、氧療設施不夠完善及個體化氧療方案制訂困難等問題，還需要深入研究和探討。