低促性腺激素性性腺功能減退癥患者血清25(OH)D水平及其與性腺激素的相關性

姜盼盼，楊佳，王顯紅，劉洋，王馬艷，楊文慧，董昌宏，權金星

甘肅省人民醫院，蘭州730030

血清25(OH)D被廣泛認為是維生素D水平的評價指標[1]，維生素D缺乏在全世界范圍內普遍存在[2，3]。維生素D作為脂溶性類固醇激素家族的重要成員，其通過與受體結合發揮對結構基因表達的調節作用。骨、腎、腸、心臟和血管壁等組織都存在維生素D受體(VDR)[4，5]。近年來研究發現下丘腦、垂體、睪丸、卵巢也存在VDR。生殖系統是維生素D的靶器官，提示維生素D可能參與性腺功能的調節[6，7]。低促性腺激素性性腺功能減退癥(HH)是下丘腦和(或)垂體病變引起GnRH或促性腺激素分泌減少，導致繼發性性腺功能減退癥[8]。然而針對維生素D與HH關系的研究較少，對維生素D水平與性腺激素水平的關系研究結論也不一致[9]。因此，2016年3月～2019年5月，本研究觀察了HH患者血清25(OH)D水平變化，并分析其與性腺激素水平的相關性，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014年1月～2019年5月甘肅省人民醫院收治的HH患者46例納入病例組，男20例、女26例，中位年齡41.0歲，體質量(59.91±1.84)kg。納入標準：①患者均經臨床診斷及實驗室、影像學檢查證實為腺垂體功能減退癥；②患者年齡≥16歲；③患者臨床資料信息齊全。排除標準：①合并嚴重肝腎功能不全及惡性腫瘤者；②精神障礙、認知障礙患者；③應用影響維生素D等骨代謝指標藥物者。④應用影響性腺激素水平藥物者。⑤合并糖尿病、佝僂病、骨軟化癥者。選擇年齡、身高、體質量與病例組匹配的性腺功能正常的健康人35例納入對照組，男13例、女22例，中位年齡41.5歲，體質量(59.27±2.12)kg。研究對象均未行人絨毛膜促性腺激素或睪酮(T)替代治療。兩組年齡、身高、體質量具有可比性。

1.2 血清25(OH)D及性腺激素等指標檢測 采用化學發光法檢測兩組血清25(OH)D、促卵泡激素(FSH)、促黃體生成素(LH)、孕酮(P)、甲狀旁腺激素(PTH)、雌二醇(E2)、T及血鈣、血磷、骨鈣素(OC)、β-膠原特殊序列(β-CTx)水平。

2 結果

2.1 兩組血清25(OH)D及性腺激素等指標比較 病例組、對照組血清25(OH)D水平分別為(13.30±0.79)、(22.21±1.47)ng/mL，血鈣水平分別為(2.25±0.03)、(2.22±0.03)mmol/L，血磷水平分別為(1.18±0.05)、(1.08±0.04)mmol/L。兩組FSH、LH、P、E2、T、PRL、PTH、OC、β-CTx比較見表1。病例組血清25(OH)D、FSH、LH、P、E2、T、PRL水平均低于對照組(P均<0.05)。

表1 病例組與對照組血清FSH、LH、P、E2、T、PRL、PTH、OC、β-CTx水平比較[M(P25，P75)]

2.2 血清25(OH)D水平與性腺激素水平的相關性 血清25(OH)D水平與T、E2、LH水平均呈正相關(r分別為0.277、0.470、0.234，P均<0.05)。25(OH)D水平與PRL、FSH、P水平無明顯相關性(r分別為0.039、0.124、0.135，P均>0.05)。

3 討論

HH男性患者臨床特征為雄激素缺乏和缺乏第二性征發育或青春期正常進展失敗，女性患者表現為青春期開始發育失敗或進展失敗或月經不規則[10]。HH嚴重影響患者的生活質量，并給多器官、系統的功能帶來不良影響[11]。

本研究觀察了HH患者血清25(OH)D變化，結果顯示，病例組血清25(OH)D水平低于對照組，提示維生素D與HH相關。我們發現，血清25(OH)D與T呈正相關，該結果與一項國外多中心橫斷面研究結果相一致[12]。T主要由睪丸間質細胞合成。維生素D的作用由在睪丸間質細胞表達的VDR與維生素D代謝酶所介導[13]。維生素D與生殖系統的細胞膜或細胞質的選擇性VDR配體結合口袋(VDR-gp)相互作用。VDR與類維生素X受體(RXR)形成復雜結構，并與靶基因啟動子區域內的維生素D反應元件結合，調解睪丸間質細胞的增殖和分化[14]。同時，維生素D可以通過改變類固醇生成基因的表達譜，促進睪丸激素的合成[15]。本研究發現，25(OH)D與E2呈正相關，但與歐洲男性多中心橫斷面研究結果不一致。該研究發現25(OH)D水平與E2水平呈負相關[12]。有學者[16]發現維生素D結合蛋白(DBP)和25(OH)D呈正相關，而血清E2是DBP的預測因子，伴隨著E2的缺乏，血清DBP和25(OH)D水平降低。分析原因，芳香化酶催化雄激素前體合成E2，維生素以組織選擇的方式調節芳香化酶表達，在一些組織中可下調芳香化酶表達，但在卵巢中可引起芳香化酶表達適度增加[17]。此外，兩項研究結果不一致也可能與納入人群的特點及種族因素有關。本研究還發現，LH與25(OH)D之間存在正相關。Foresta等[18]發現在睪丸間質細胞中存在參與維生素D活化的25羥化酶CYP2RR1基因，CYP2RR1基因表達減少，則25(OH)D水平顯著降低。我們推測，LH與25(OH)D的相關性與LH參與維生素D的25羥基化有關。維生素D可影響鈣信號從細胞外空間運輸，LH的分泌在不同程度上依賴鈣信號以不同方式對體液刺激做出反應[19]。

本研究結果還顯示，血清25(OH)D與FSH、P、PRL無相關性，這與Chang等[20]的橫斷面研究所得出的結論一致。關于維生素D與FSH、P、PRL是否存在相關性需要更多證據證實。維生素D與LH、T、E2存在相關性，提示維生素D與HH有關，但相關機制尚需進一步研究。本研究中病例組存在維生素D缺乏情況，與維生素D和T、E2、LH之間正相關關系的結果相一致。這提示對HH人群適當補充維生素D可能有助于緩解性激素水平的下降，從而達到改善健康狀況、提高生活質量的目的。

綜上所述，HH患者血清25(OH)D水平下降，且與性腺激素水平有關，為以往的研究結果增添了新的證據。同時，HH人群存在維生素D缺乏，因此預防性補充維生素D很有必要。后續我們將觀察補充適量維生素D對性激素的影響，進一步證實維生素D與HH的關系。本研究是橫斷面研究，存在病例數較少、人種單一、單中心等因素，不足以證實維生素D與性腺激素之間存在因果關系。因此，維生素D與HH的相關性及其具體機制還有待大型臨床研究進一步證實。