5-氟尿嘧啶的合成工藝研究進(jìn)展

【摘?要】5-氟尿嘧啶的常用合成工藝有縮合環(huán)化法、直接氟化法及其他方法。本文通過查閱文獻(xiàn)資料，總結(jié)了5-氟尿嘧啶縮合環(huán)化法、直接氟化法及其他方法的合成工藝及具體途徑，旨在為5-氟尿嘧啶的合成提供參考。

【關(guān)鍵詞】5-氟尿嘧啶;合成;工藝;研究進(jìn)展

5-氟尿嘧啶，分子式為C4H3FN2O2，一種嘧啶化合物衍生物，也是抗代謝藥物的一種，主要用于惡性腫瘤疾病的治療，且抗腫瘤譜較為廣泛[1]。5-氟尿嘧啶在體內(nèi)首先反應(yīng)成氟尿嘧啶脫氧核苷酸，抑制DNA的合成，也可反應(yīng)生成氟尿嘧啶核苷，參與正常RNA的合成，進(jìn)而抑制蛋白質(zhì)的合成。5-氟尿嘧啶在抗腫瘤治療中主要作用于細(xì)胞繁殖的S期，對其他階段細(xì)胞繁殖影響較小。5-氟尿嘧啶容易通過血腦屏障，也容易進(jìn)入腦組織及腫瘤轉(zhuǎn)移灶。5-氟尿嘧啶的代謝產(chǎn)物主要有原型、二氧化碳和尿素。其中原型主要和尿液一起排出體外，其他代謝產(chǎn)物最終生成二氧化碳和尿素，分別經(jīng)呼吸系統(tǒng)和尿液排出。

5-氟尿嘧啶難以從外界環(huán)境中提取制備，以化工合成為主。通過查閱文獻(xiàn)資料可知，5-氟尿嘧啶的常用合成工藝有縮合環(huán)化法、直接氟化法及其他方法[2]。本文對5-氟尿嘧啶合成工藝做出如下概述。

1 5-氟尿嘧啶的理化性質(zhì)及作用機(jī)制

5-氟尿嘧啶為白色粉末或白色結(jié)晶性粉末，難溶于水、甲醇、乙醇、丙酮等有機(jī)溶劑，不溶于苯、氯仿以及乙醚等溶劑，沒有臭味，略有苦味。5-氟尿嘧啶的熔點(diǎn)為282℃，紫外在265或266nm處有最大吸光度。?5-氟尿嘧啶是嘧啶類的氟化物，屬于抗代謝、抗腫瘤藥，能抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻斷脫氧嘧啶核苷酸轉(zhuǎn)換成胸腺嘧啶核苷酸，干擾DNA合成，對RNA也有一定的抑制作用。臨床用于結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎、頭頸部鱗癌、皮膚癌、肝癌、膀胱癌等。副作用有胃腸道反應(yīng)，有食欲不振、惡心、嘔吐、口腔炎、胃炎、腹痛及腹瀉，嚴(yán)重者有血性腹瀉或便血，應(yīng)立即停藥。骨髓抑制，可致白細(xì)胞及血小板減少[3]。注射部位可引起靜脈炎或動脈內(nèi)膜炎。脫發(fā)、皮膚和指甲色素沉著等。偶見對腎及心肌功能的影響。本品能生成神經(jīng)毒性代謝物氟代檸檬酸，而致腦癱，故不做鞘內(nèi)注射。

2 5-氟尿嘧啶的常用合成工藝

5-氟尿嘧啶的常用合成工藝有縮合環(huán)化法、直接氟化法及其他方法。

2.1 縮合環(huán)化法

縮合環(huán)化法的原料為氟代甲酰乙酸酯烯醇式鈉鹽，在催化劑的作用下，和與脲類或其衍生物發(fā)生縮合反應(yīng)，形成環(huán)狀化合物。再加入不同種類的環(huán)化劑，經(jīng)水解、氧化反應(yīng)后，和氟乙酸乙酯與甲酸乙酯縮合，制備5-氟尿嘧啶?？s合環(huán)化法是目前合成5-氟尿嘧啶最常用的方法之一，此工藝所用中間原料成本高，合成工藝流程復(fù)雜，且收率低下?？s合環(huán)化法所用原料毒性較低，價格也相對低廉，反應(yīng)條件溫和，是國內(nèi)應(yīng)用最多的合成工藝。近幾年，氟乙酸甲酯因分子量較小，更能迎合綠色生產(chǎn)工藝的需求，有逐漸替代氟乙酸乙酯的趨勢。

呂早生[4]以氟乙酸甲酯為原料，甲醇鈉為催化劑，通過和甲酸乙酯發(fā)生縮合反應(yīng)，制備氟代甲酰乙酸酯烯醇式鈉鹽。將氟代甲酰乙酸酯烯醇式鈉鹽和甲基異脲硫酸鹽進(jìn)一步發(fā)生環(huán)合反應(yīng)，制備2-甲氧基-5-氟尿嘧啶，經(jīng)鹽酸水解后，可制備產(chǎn)物5-氟尿嘧啶。通過工藝優(yōu)化，氟乙酸甲酯、甲醇鈉、甲酰乙酸酯、甲基異脲硫酸鹽摩爾比為1：3：2.5：1，縮合反應(yīng)溫度為35℃、時間為2小時，環(huán)合反應(yīng)溫度和時間分別為40℃、6小時，鹽酸水解溫度為60℃時，5-氟尿嘧啶的收率最高，約45%，純度為95%。

2.2 直接氟化法

自上世紀(jì)七十年代以來，氟元素與有機(jī)化合物反應(yīng)被廣泛應(yīng)用，以乳清酸、胞嘧啶和尿嘧啶為原料，經(jīng)直接氟化法制備5-氟尿嘧啶工藝應(yīng)運(yùn)而生。氟化反應(yīng)用到的惰性氣體主要有氦氣、氮?dú)猓送膺€有氟氣，或活性較高的含氟化合物。直接氟化法合成工藝簡單，且收率較高。但所用氟氣或活性較高的含氟化合物成本較高，且具有較強(qiáng)的毒性，因此應(yīng)用范圍較窄。特別是在國內(nèi)，很少企業(yè)采用此方法制備5-氟尿嘧啶[5]。

2.2.1 以乳清酸為原料合成5-氟尿嘧啶

以乳清酸為原料合成5-氟尿嘧啶主要有以下幾個途徑。第一，以F2-CFCO2H為氟化劑，將乳清酸氟化，制備5-氟乳清酸，再高溫脫除羧基，進(jìn)而得到產(chǎn)物5-氟尿嘧啶，收率高于50%。第二，將乳清酸一水化合物和CF3CO2H混合后，通入氮?dú)夂头鷼?，制?-氟乳清酸二水化合物，再經(jīng)過高溫、脫水、脫羧反應(yīng)，進(jìn)而得到產(chǎn)物5-氟尿嘧啶。第三，將5-氟乳清酸在真空、高溫條件下進(jìn)行脫羧反應(yīng)，制備5-氟尿嘧啶。

2.2.2 以尿嘧啶為原料合成5-氟尿嘧啶

以尿嘧啶為原料合成5-氟尿嘧啶主要有以下幾個途徑。第一，在尿嘧啶的甲酸溶液中通入氮?dú)夂头鷼?，連續(xù)反應(yīng)5小時以上，即可制備5-氟尿嘧啶，整個階段的反應(yīng)溫度應(yīng)保持在10℃左右。第二，在40℃至50℃范圍內(nèi)，將氮?dú)夂头鷼獾幕旌蠚怏w通入尿嘧啶和氟硅酸溶液中，充分反應(yīng)后，經(jīng)離心分離，取下層沉淀物，高溫加熱12小時以上，即可制備5-氟尿嘧啶。

2.2.3 以胞嘧啶為原料合成5-氟尿嘧啶

以氮?dú)夂头鷼獾幕旌蠚怏w為氟化劑，將胞嘧啶氟化，得到中間產(chǎn)物5-氟-6-羥基-5，6-二氫胞嘧啶，在于37℃下，經(jīng)氯化氫氣體回流，將氨基脫除，得到中間體5-氟-6-羥基-5，6-二氫尿嘧啶，再經(jīng)氯化氫氣體，脫水反應(yīng)，制備產(chǎn)物5-氟尿嘧啶。

2.3 5-氟尿嘧啶其他合成方法

除縮合環(huán)化法和直接氟化法之外，還有其他途徑可以合成5-氟尿嘧啶。例如，在400℃高溫條件下，將氟化鉀和2，4，5-三氯嘧啶反應(yīng)，制備2，4，5—三氟嘧啶粗產(chǎn)物，經(jīng)一步水解反應(yīng)，可制備5-氟尿嘧啶。

3 結(jié)語

綜合以上合成工藝來看，5-氟尿嘧啶合成途徑較為廣泛，但在具體應(yīng)用過程中，各種方法都存在一定的局限性。未來還需要以降低成本，提高收率為目標(biāo)，開辟新的5-氟尿嘧啶合成路徑。

參考文獻(xiàn)：

[1]王衛(wèi)國，孫忠英，陳明，等. 一種采用一步法合成5氟尿嘧啶的生產(chǎn)工藝：.

[2]卓仁禧，范昌烈，趙儒林. 5-氟尿嘧啶短鈦的合成及其抗腫瘤活性研究[J]. 有機(jī)化學(xué)，1986（02）：259-50.

作者簡介：

凡長坡，1987，男，漢，江蘇興化，本科，初級，從事工作：實(shí)驗(yàn)員。

（作者單位：東南大學(xué)成賢學(xué)院）