5-氟尿嘧啶的合成工藝研究進展

【摘?要】5-氟尿嘧啶的常用合成工藝有縮合環化法、直接氟化法及其他方法。本文通過查閱文獻資料，總結了5-氟尿嘧啶縮合環化法、直接氟化法及其他方法的合成工藝及具體途徑，旨在為5-氟尿嘧啶的合成提供參考。

【關鍵詞】5-氟尿嘧啶;合成;工藝;研究進展

5-氟尿嘧啶，分子式為C4H3FN2O2，一種嘧啶化合物衍生物，也是抗代謝藥物的一種，主要用于惡性腫瘤疾病的治療，且抗腫瘤譜較為廣泛[1]。5-氟尿嘧啶在體內首先反應成氟尿嘧啶脫氧核苷酸，抑制DNA的合成，也可反應生成氟尿嘧啶核苷，參與正常RNA的合成，進而抑制蛋白質的合成。5-氟尿嘧啶在抗腫瘤治療中主要作用于細胞繁殖的S期，對其他階段細胞繁殖影響較小。5-氟尿嘧啶容易通過血腦屏障，也容易進入腦組織及腫瘤轉移灶。5-氟尿嘧啶的代謝產物主要有原型、二氧化碳和尿素。其中原型主要和尿液一起排出體外，其他代謝產物最終生成二氧化碳和尿素，分別經呼吸系統和尿液排出。

5-氟尿嘧啶難以從外界環境中提取制備，以化工合成為主。通過查閱文獻資料可知，5-氟尿嘧啶的常用合成工藝有縮合環化法、直接氟化法及其他方法[2]。本文對5-氟尿嘧啶合成工藝做出如下概述。

1 5-氟尿嘧啶的理化性質及作用機制

5-氟尿嘧啶為白色粉末或白色結晶性粉末，難溶于水、甲醇、乙醇、丙酮等有機溶劑，不溶于苯、氯仿以及乙醚等溶劑，沒有臭味，略有苦味。5-氟尿嘧啶的熔點為282℃，紫外在265或266nm處有最大吸光度。?5-氟尿嘧啶是嘧啶類的氟化物，屬于抗代謝、抗腫瘤藥，能抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻斷脫氧嘧啶核苷酸轉換成胸腺嘧啶核苷酸，干擾DNA合成，對RNA也有一定的抑制作用。臨床用于結腸癌、直腸癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎、頭頸部鱗癌、皮膚癌、肝癌、膀胱癌等。副作用有胃腸道反應，有食欲不振、惡心、嘔吐、口腔炎、胃炎、腹痛及腹瀉，嚴重者有血性腹瀉或便血，應立即停藥。骨髓抑制，可致白細胞及血小板減少[3]。注射部位可引起靜脈炎或動脈內膜炎。脫發、皮膚和指甲色素沉著等。偶見對腎及心肌功能的影響。本品能生成神經毒性代謝物氟代檸檬酸，而致腦癱，故不做鞘內注射。

2 5-氟尿嘧啶的常用合成工藝

5-氟尿嘧啶的常用合成工藝有縮合環化法、直接氟化法及其他方法。

2.1 縮合環化法

縮合環化法的原料為氟代甲酰乙酸酯烯醇式鈉鹽，在催化劑的作用下，和與脲類或其衍生物發生縮合反應，形成環狀化合物。再加入不同種類的環化劑，經水解、氧化反應后，和氟乙酸乙酯與甲酸乙酯縮合，制備5-氟尿嘧啶。縮合環化法是目前合成5-氟尿嘧啶最常用的方法之一，此工藝所用中間原料成本高，合成工藝流程復雜，且收率低下。縮合環化法所用原料毒性較低，價格也相對低廉，反應條件溫和，是國內應用最多的合成工藝。近幾年，氟乙酸甲酯因分子量較小，更能迎合綠色生產工藝的需求，有逐漸替代氟乙酸乙酯的趨勢。

呂早生[4]以氟乙酸甲酯為原料，甲醇鈉為催化劑，通過和甲酸乙酯發生縮合反應，制備氟代甲酰乙酸酯烯醇式鈉鹽。將氟代甲酰乙酸酯烯醇式鈉鹽和甲基異脲硫酸鹽進一步發生環合反應，制備2-甲氧基-5-氟尿嘧啶，經鹽酸水解后，可制備產物5-氟尿嘧啶。通過工藝優化，氟乙酸甲酯、甲醇鈉、甲酰乙酸酯、甲基異脲硫酸鹽摩爾比為1：3：2.5：1，縮合反應溫度為35℃、時間為2小時，環合反應溫度和時間分別為40℃、6小時，鹽酸水解溫度為60℃時，5-氟尿嘧啶的收率最高，約45%，純度為95%。

2.2 直接氟化法

自上世紀七十年代以來，氟元素與有機化合物反應被廣泛應用，以乳清酸、胞嘧啶和尿嘧啶為原料，經直接氟化法制備5-氟尿嘧啶工藝應運而生。氟化反應用到的惰性氣體主要有氦氣、氮氣，此外還有氟氣，或活性較高的含氟化合物。直接氟化法合成工藝簡單，且收率較高。但所用氟氣或活性較高的含氟化合物成本較高，且具有較強的毒性，因此應用范圍較窄。特別是在國內，很少企業采用此方法制備5-氟尿嘧啶[5]。

2.2.1 以乳清酸為原料合成5-氟尿嘧啶

以乳清酸為原料合成5-氟尿嘧啶主要有以下幾個途徑。第一，以F2-CFCO2H為氟化劑，將乳清酸氟化，制備5-氟乳清酸，再高溫脫除羧基，進而得到產物5-氟尿嘧啶，收率高于50%。第二，將乳清酸一水化合物和CF3CO2H混合后，通入氮氣和氟氣，制備5-氟乳清酸二水化合物，再經過高溫、脫水、脫羧反應，進而得到產物5-氟尿嘧啶。第三，將5-氟乳清酸在真空、高溫條件下進行脫羧反應，制備5-氟尿嘧啶。

2.2.2 以尿嘧啶為原料合成5-氟尿嘧啶

以尿嘧啶為原料合成5-氟尿嘧啶主要有以下幾個途徑。第一，在尿嘧啶的甲酸溶液中通入氮氣和氟氣，連續反應5小時以上，即可制備5-氟尿嘧啶，整個階段的反應溫度應保持在10℃左右。第二，在40℃至50℃范圍內，將氮氣和氟氣的混合氣體通入尿嘧啶和氟硅酸溶液中，充分反應后，經離心分離，取下層沉淀物，高溫加熱12小時以上，即可制備5-氟尿嘧啶。

2.2.3 以胞嘧啶為原料合成5-氟尿嘧啶

以氮氣和氟氣的混合氣體為氟化劑，將胞嘧啶氟化，得到中間產物5-氟-6-羥基-5，6-二氫胞嘧啶，在于37℃下，經氯化氫氣體回流，將氨基脫除，得到中間體5-氟-6-羥基-5，6-二氫尿嘧啶，再經氯化氫氣體，脫水反應，制備產物5-氟尿嘧啶。

2.3 5-氟尿嘧啶其他合成方法

除縮合環化法和直接氟化法之外，還有其他途徑可以合成5-氟尿嘧啶。例如，在400℃高溫條件下，將氟化鉀和2，4，5-三氯嘧啶反應，制備2，4，5—三氟嘧啶粗產物，經一步水解反應，可制備5-氟尿嘧啶。

3 結語

綜合以上合成工藝來看，5-氟尿嘧啶合成途徑較為廣泛，但在具體應用過程中，各種方法都存在一定的局限性。未來還需要以降低成本，提高收率為目標，開辟新的5-氟尿嘧啶合成路徑。

參考文獻：

[1]王衛國，孫忠英，陳明，等. 一種采用一步法合成5氟尿嘧啶的生產工藝：.

[2]卓仁禧，范昌烈，趙儒林. 5-氟尿嘧啶短鈦的合成及其抗腫瘤活性研究[J]. 有機化學，1986（02）：259-50.

作者簡介：

凡長坡，1987，男，漢，江蘇興化，本科，初級，從事工作：實驗員。

（作者單位：東南大學成賢學院）