利奈唑胺聯(lián)合常規(guī)抗結(jié)核藥物治療結(jié)核性腦膜炎有效性與安全性的Meta分析

文朋 程登貴 蔣其俊 羅雪 陳歡

摘 要 目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)利奈唑胺（LZD）聯(lián)合常規(guī)抗結(jié)核藥治療結(jié)核性腦膜炎（TBM）的療效和安全性，為臨床用藥提供循證參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane圖書館、Embase、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)等，收集LZD聯(lián)合常規(guī)抗結(jié)核藥物（試驗(yàn)組）對(duì)比常規(guī)抗結(jié)核藥物（對(duì)照組）的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），檢索時(shí)限均為建庫起至2020年1月。篩選文獻(xiàn)、提取資料后，采用Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊5.2 推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，采用Rev Man 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，并對(duì)結(jié)果進(jìn)行敏感性分析和發(fā)表偏倚分析。結(jié)果：共納入9項(xiàng)RCT，共計(jì)602例患者。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者總有效率[OR=4.05，95%CI（2.26，7.26），P<0.000 01]、腦脊液蛋白含量變化幅度[MD=0.48，95%CI（0.20，0.77），P=0.000 8]、腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)變化幅度[MD=44.43，95%CI（20.06，68.81），P=0.000 4]、腦脊液糖/同步血糖變化幅度[MD=0.09，95%CI（0.05，0.14），P<0.000 1]均顯著高于對(duì)照組，兩組患者腦脊液氯化物含量變化幅度[MD=8.08，95%CI（-0.64，16.80），P=0.07]和不良反應(yīng)發(fā)生率[OR=1.34，95%CI（0.57，3.11），P=0.50] 比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以腦積液蛋白含量變化幅度、腦脊液糖/同步血糖變化幅度為指標(biāo)的敏感性分析結(jié)果顯示，與剔除前比較有顯著性差異;以腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)變化幅度、腦脊液氯化物含量變化幅度為指標(biāo)的敏感性分析結(jié)果顯示，與剔除前比較無顯著性差異。發(fā)表偏倚分析結(jié)果顯示，本研究存在一定的發(fā)表偏倚。結(jié)論：LZD聯(lián)合常規(guī)抗結(jié)核藥治療TBM的療效和安全性均較好。由于敏感性分析結(jié)果不一致，且存在發(fā)表偏倚，故所得結(jié)論尚需更多大樣本、多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。

關(guān)鍵詞 利奈唑胺;抗結(jié)核藥物;結(jié)核性腦膜炎;Meta分析;療效;安全性

中圖分類號(hào) R529.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2020）22-2781-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.22.16

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To systematically evaluate the efficacy and safety of linezolid （LZD） combined with routine anti- tuberculosis drugs in the treatment of tuberculous meningitis （TBM）， so as to provide evidence-based reference for clinical medi- cation. METHODS： Retireved from PubMed， Cochrane Library， Embase， CNKI and Wanfang database， randomized controlled trials （RCT） of LZD combined with routine anti-tuberculosis drugs （trial group） versus routine anti-tuberculosis drugs （control group） were collected from the inception to Jan. 2020. After literature screening and data extraction，? the quality of the included literature were evaluated with bias risk assessment tool recommended by Cochrane system evaluator handbook 5.2. Meta-analysis was conducted by using Rev Man 5.3 software， and sensitivity analysis and publication bias analysis were performed. RESULTS： Totally 9 RCTs involving 602 patients were included. Meta-analysis showed that total response rate [OR=4.05， 95%CI （2.26， 7.26）， P<0.000 01]，? changes of protein content of cerebrospinal fluid [MD=0.48，95%CI（0.20，0.77），P=0.000 8]， changes of white blood cells count of cerebrospinal fluid [MD=44.43， 95%CI （20.06， 68.81）， P=0.000 4]， changes of cerebrospinal fluid glucose/synchronous blood glucose [MD=0.09，95%CI（0.05，0.14），P<0.000 1] of trial group were significantly higher than those of control group. There was no statistical significance in the changes of chloride content of cerebrospinal fluid [MD=8.08，95%CI（-0.64，16.80），P=0.07] and the incidence of ADR [OR=1.34，95%CI（0.57，3.11），P=0.50] between 2 groups. The results of sensitivity analysis showed that there were significant differences comparison with before exclusion when the change of protein content in cerebrospinal fluid and the change of glucose/synchronous blood glucose in cerebrospinal fluid were taken as indexes， and there was no significant difference comparison with before exclusion when the changes of white blood cell count and chloride content in cerebrospinal fluid were taken as indexes. The results of publication bias analysis showed that there was a certain publication bias in this study. CONCLUSIONS： LZD combined with conventional anti-tuberculosis drugs is effective and safe for TBM. Because the inconsistent results of sensitivity analysis and publication bias exists in publication bias analysis， the conclusions need to be further confirmed by more large sample and multi-center studies.

KEYWORDS? ?Linezolid; Anti-tuberculosis drugs; Tuber- culous meningitis; Meta-analysis; Therapeutic efficacy; Safety

結(jié)核性腦膜炎（Tuberculous meningitis，TBM）是由結(jié)核分枝桿菌入侵蛛網(wǎng)膜下腔引起軟腦膜、蛛網(wǎng)膜感染進(jìn)而累及腦血管，同時(shí)部分可累及腦實(shí)質(zhì)和脊髓的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，主要癥狀為發(fā)熱、抽搐、頸項(xiàng)強(qiáng)直和惡心嘔吐;當(dāng)進(jìn)展為重癥TBM時(shí)，其具有病情重、起病急和患者預(yù)后差的特點(diǎn)，且發(fā)病率和致死率均較高[1]。臨床常用治療TBM的藥物有異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和利福平，但療效欠佳、患者預(yù)后差[2]。利奈唑胺（Linezolid，LZD）屬噁唑烷酮類抗菌藥物，對(duì)結(jié)核分枝桿菌有一定的抑制活性[3]。有研究認(rèn)為，該藥可較好地透過血腦屏障，可在腦脊液中維持較高的藥物濃度[4]，現(xiàn)已被《熱?。荷５赂？刮⑸镏委熤改希ǖ?8版）》[5]推薦用于多耐藥肺結(jié)核的治療。近年來多項(xiàng)研究表明，LZD聯(lián)合常規(guī)抗結(jié)核藥治療TBM具有一定的療效，但這些研究大多均為小樣本的臨床研究[6-8]。此外，根據(jù)利奈唑胺藥品說明書，其用藥療程限制在 28 d以內(nèi)[9];但根據(jù)《熱?。荷５赂？刮⑸镏委熤改希ǖ?8版）》[5]，治療TBM的療程至少需持續(xù)12個(gè)月，因此臨床使用LZD治療TBM時(shí)應(yīng)充分權(quán)衡其有效性及其潛在的安全性風(fēng)險(xiǎn)。 為此，本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)了LZD聯(lián)合常規(guī)抗結(jié)核藥物治療TBM的療效和安全性，旨在為臨床用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）;語種限定為英文和中文。

1.1.2 研究對(duì)象 均符合《結(jié)核病》[10]中TBM的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn);患者年齡≥18歲，性別不限。

1.1.3 干預(yù)措施 對(duì)照組患者給予常規(guī)抗結(jié)核藥物治療，包括異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、利福平;試驗(yàn)組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予LZD。兩組患者用藥劑量、療程均不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①總有效率;②腦脊液蛋白含量變化幅度;③腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)變化幅度;④腦脊液糖/同步血糖變化幅度;⑤腦脊液氯含量變化幅度;⑥不良反應(yīng)。療效判定標(biāo)準(zhǔn)——顯效：臨床癥狀和體征基本消失，腦脊液各項(xiàng)常規(guī)和生化指標(biāo)基本恢復(fù)正常，顱腦磁共振成像（MRI）較用藥前明顯改善;有效：臨床癥狀和體征有所改善，腦脊液蛋白質(zhì)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)均下降60%以上，腦脊液壓力基本恢復(fù)正常，顱腦MRI較用藥前病灶縮小或部分吸收;無效：臨床癥狀和體征無改善，腦脊液各項(xiàng)常規(guī)和生化指標(biāo)改善不明顯，顱腦MRI較用藥前無改善或病灶未吸收;總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%[11-12]。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①無對(duì)照組，僅為單純描述性文獻(xiàn);②診斷及療效判定標(biāo)準(zhǔn)不規(guī)范的文獻(xiàn);③未描述樣本資料的文獻(xiàn);④數(shù)據(jù)不全及重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);⑤個(gè)案報(bào)道;⑥會(huì)議論文;⑦動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane圖書館、Embase、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫等。中文檢索詞為“利奈唑胺”“TBM”“抗結(jié)核藥物”，檢索式為“主題詞=利奈唑胺AND結(jié)核性腦膜炎”;英文檢索詞為“Linezolid”“Tuberculous meningitis”“Antituberculous drugs”，檢索式為（“Linezolid”[Mesh]）AND（“Tuberculous meningitis”[Mesh]）。檢索時(shí)限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2020年1月。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2名研究者獨(dú)立按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)閱讀文獻(xiàn)以確定是否為合格文獻(xiàn);若存在分歧則由第3位研究者進(jìn)行評(píng)定，決定是否納入。提取資料包括第一作者及發(fā)表年份、患者例數(shù)、疾病程度、干預(yù)措施及結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊5.2 推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，主要包括隨機(jī)方法、盲法、分配隱藏、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果和其他偏倚來源等6個(gè)方面，每個(gè)方面均分為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)、高偏倚風(fēng)險(xiǎn)和不清楚[13]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。連續(xù)型變量采用均數(shù)差（MD）及其95%置信區(qū)間（CI）表示;計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（OR）及其95%CI表示。采用χ 2檢驗(yàn)評(píng)估各研究間的異質(zhì)性。若P>0.1或I 2≤50%，表示各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。明顯的臨床異質(zhì)性采用敏感性分析或進(jìn)行描述性分析;采用倒漏斗圖評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程與納入研究的基本信息

初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)245篇，按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，瀏覽標(biāo)題和摘要并閱讀全文后，最終納入9篇文獻(xiàn)[6-8，11-12，14-17]，共計(jì)602例患者，其中試驗(yàn)組298例、對(duì)照組304例。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入研究的基本信息見表1。

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

9項(xiàng)研究[6-8，11-12，14-17]均為RCT;其中，2項(xiàng)研究[14，17]描述了具體的隨機(jī)序列產(chǎn)生方法，1篇研究[17]使用盲法，3項(xiàng)研究[6，11，13]僅有隨機(jī)字樣，4項(xiàng)研究[7-8，15-16]隨機(jī)方法存在高偏倚風(fēng)險(xiǎn);所有研究數(shù)據(jù)均完整，均未選擇性報(bào)告研究結(jié)果、均未明確說明分配隱藏和不清楚是否存在其他偏倚來源，詳見圖2、圖3。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率 6項(xiàng)研究[6-7，11-12，14，17]報(bào)道了總有效率，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.89，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖4。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的總有效率顯著高于對(duì)照組[OR=4.05，95%CI（2.26，7.26），P<0.000 01]。

2.3.2 腦脊液蛋白含量變化幅度 8項(xiàng)研究[6-8，11-12，15-17]報(bào)道了腦脊液蛋白含量變化幅度，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.000 01，I 2=95%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖5。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者腦脊液蛋白含量變化幅度顯著高于對(duì)照組[MD=0.48，95%CI（0.20，0.77），P=0.000 8]。

2.3.3 腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)變化幅度 8項(xiàng)研究[6-8，11-12，15-17] 報(bào)道了腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)變化幅度，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.000 01，I 2=98%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖6。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)變化幅度顯著高于對(duì)照組[MD=44.43，95%CI（20.06，68.81），P=0.000 4]。

2.3.4 腦脊液糖/同步血糖變化幅度 4項(xiàng)研究[8，15-17]報(bào)道了腦脊液糖/同步血糖變化幅度，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.000 01，I 2=89%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖7。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者腦脊液糖/同步血糖變化幅度顯著高于對(duì)照組[MD=0.09，95%CI（0.05，0.14），P<0.000 1]。

2.3.5 腦脊液氯化物含量變化幅度 4項(xiàng)研究[8，11-12，17]報(bào)道了腦脊液氯化物含量變化幅度，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.000 01，I 2=95%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖8。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者腦脊液氯化物含量變化幅度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=8.08，95%CI（-0.64，16.80），P=0.07]。

2.3.6 不良反應(yīng) 3項(xiàng)研究[7，15-16] 報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生情況，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.59，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖9。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.34，95%CI（0.57，3.11），P=0.50]。

2.4 敏感性分析

以腦積液蛋白含量變化幅度為指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，在逐一剔除各項(xiàng)研究后結(jié)果發(fā)現(xiàn)，文獻(xiàn)[6，15]為異質(zhì)性的主要來源，與剔除前比較，異質(zhì)性降低，有顯著性差異[MD=0.35，95%CI（0.28，0.43），P<0.000 01]。以腦脊液糖/同步血糖變化幅度為指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，在逐一剔除各項(xiàng)研究后結(jié)果發(fā)現(xiàn)，文獻(xiàn)[8]為主要異質(zhì)性來源，與剔除前比較，異質(zhì)性降低，有顯著性差異[MD=0.08，95%CI（0.06，0.10），P<0.000 01]。以腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)變化幅度、腦脊液氯化物含量變化幅度為指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，在逐一剔除各項(xiàng)研究后未發(fā)現(xiàn)明顯異質(zhì)性的主要來源，與剔除前比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.5 發(fā)表偏倚分析

以腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)變化幅度為指標(biāo)繪制倒漏斗圖，結(jié)果見圖10。由圖10可知，各研究散點(diǎn)分布不對(duì)稱，有部分研究散點(diǎn)分布在倒漏斗圖范圍外，提示本研究存在發(fā)表偏倚的可能性較大。

3 討論

結(jié)核病是嚴(yán)重的全球性健康問題之一，據(jù)相關(guān)研究顯示，2019年，全球新發(fā)結(jié)核病患者約996萬，其中我國新發(fā)患者約83.3萬，約占全球發(fā)病人數(shù)的8.4%，僅次于印度及印度尼西亞，疾病負(fù)擔(dān)位于全球第3位[18]。TBM是目前最嚴(yán)重的肺外結(jié)核感染，其在結(jié)核病流行地區(qū)更易發(fā)生，約占結(jié)核病的5%～15%;該病可發(fā)生于任何年齡段，且致殘率、病死率均較高[19]。由于TBM早期起病隱匿，患者早期癥狀不明顯，易被誤診或不被重視，從而延誤最佳治療時(shí)間;待疾病發(fā)展至中晚期后，患者會(huì)出現(xiàn)腦脊液循環(huán)障礙、顱內(nèi)壓升高等癥狀，造成腦實(shí)質(zhì)損害，總體預(yù)后較差[20]。目前，臨床尚無特異性治療TBM的藥物，通常采用常規(guī)抗結(jié)核藥物，如利福平、異煙肼、吡嗪酰胺等，由于該病原菌存在耐藥性，加之血腦屏障作用，使得很多常規(guī)抗結(jié)核藥物在治療TBM時(shí)無法發(fā)揮藥效，療效欠佳且患者預(yù)后較差（尤其是重癥TBM）[21]。

LZD是一種新型人工合成的抗革蘭氏陽性菌藥物，屬噁唑烷酮類抗菌藥物，抗菌能力較強(qiáng)，可通過抑制RNA翻譯過程而達(dá)到抑制結(jié)核分枝桿菌蛋白質(zhì)合成的目的，對(duì)耐藥性革蘭氏陽性菌的抑制效果更為顯著，且與其他藥物不存在交叉耐藥反應(yīng)，安全性好，可在早期發(fā)揮快速殺菌、控制感染的作用[22]。有研究發(fā)現(xiàn)，LZD能正常穿透血腦屏障，維持病灶區(qū)域的藥物濃度，有效對(duì)抗耐藥菌[23]。近年來已有學(xué)者證實(shí)，LZD治療難治性耐藥TBM具有顯著的療效，可有效改善患者葡萄糖含量、蛋白定量和白細(xì)胞計(jì)數(shù)等腦脊液檢查指標(biāo)水平，還可通過調(diào)控腦脊液中神經(jīng)生長因子、內(nèi)皮素及其受體、白細(xì)胞介素水平來顯著改善危重TBM患者的格拉斯哥昏迷評(píng)分[24]。

本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者總有效率、腦脊液蛋白含量變化幅度、腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)變化幅度、腦脊液糖/同步血糖變化幅度均顯著高于對(duì)照組;而兩組患者腦脊液氯化物含量變化幅度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示，LZD聯(lián)合常規(guī)抗結(jié)核藥物可有效減輕TBM患者顱內(nèi)感染程度，緩解臨床癥狀。LZD的不良反應(yīng)主要為骨髓抑制（包括貧血、白細(xì)胞減少）、末梢神經(jīng)炎和乳酸性酸中毒等[25]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。筆者認(rèn)為，LZD雖然存在上述不良反應(yīng)，但在控制用藥時(shí)間及使用劑量的情況下，一般不會(huì)對(duì)患者造成明顯的影響，并且經(jīng)停藥及對(duì)癥處理后，患者不良反應(yīng)相關(guān)癥狀會(huì)逐步消失，因此LZD聯(lián)合常規(guī)抗結(jié)核藥物治療TBM在不良反應(yīng)方面具有可控性，即安全性較好。

綜上所述，LZD聯(lián)合抗結(jié)核藥治療TBM的療效和安全性均較好。但由于敏感性分析結(jié)果不一致，且存在發(fā)表偏倚，加之本研究存在如下局限性：（1）納入研究的樣本量較小，且僅為單中心研究，可能會(huì)引起結(jié)果偏倚;（2）納入研究使用藥物劑量及治療時(shí)間不盡相同，可能對(duì)評(píng)價(jià)結(jié)果造成影響;故此結(jié)論尚需更多中心、大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。

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（收稿日期：2020-07-06 修回日期：2020-10-11）

（編輯：陳 宏）