骨鈣素與冠心病之間相關性的橫斷面研究

馬駿，官學強

（溫州醫科大學附屬第二醫院育英兒童醫院 心血管內科，浙江 溫州 325027）

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）已然躍居成為全球范圍內最常見的死亡原因[1-2]。在我國，冠心病發病率呈急劇上升趨勢[3]，因此對易患冠心病的中高危人群進行早期識別和干預以期降低冠心病的發病率已成為當務之急。目前，識別和干預冠心病易患人群的主要手段就是通過患者具有的心血管危險因素來評估其將來發生心血管事件的危險性，從而給予相應的預防及治療措施。這些危險因素包括高血壓、血脂異常、糖尿病及吸煙。但有資料表明，在冠心病患者中有62%的人群沒有或僅有上述一項危險因素，據此來篩選冠心病易患人群會遺漏許多原本可以從預防措施中獲益的人群[4]。

骨鈣素是含有γ-羧基谷氨酸的維生素K依賴性蛋白，是由成骨細胞和成牙本質細胞合成并分泌的一種非膠原蛋白，是構成骨基質的重要成分之一[5]。已有越來越多的證據證明骨鈣素與動脈粥樣硬化及其他心血管疾病直接相關[6-10]。一些觀察性研究發現，血清骨鈣素的降低與外周動脈及冠脈硬化的嚴重程度明顯相關[11-15]。現今有關骨鈣素和冠心病之間關系的臨床研究仍然較少，本研究旨在尋找骨鈣素和冠心病之間在心絞痛患者中存在的可能聯系。

1 對象和方法

1.1 對象 本試驗方案已由溫州醫科大學附屬第二醫院倫理委員會確認并通過。入選以心絞痛（包括典型或者非典型心絞痛）為主訴并且需要進一步行診斷性冠脈造影術的患者。排除標準：①患者此次胸痛伴有心肌酶學升高，包括肌鈣蛋白T、肌鈣蛋白I、肌酸激酶同工酶（CK-MB）升高；②患者此次胸痛伴有靜息下心電圖提示心肌缺血的動態變化；③既往通過冠脈造影術已明確診斷為冠心病；④既往曾接受冠脈搭橋手術或者心臟移植術；⑤腎功能不全或者血肌酐升高；⑥嚴重肝功能衰竭、腫瘤患者、HIV感染者、繼發性骨質疏松疾病；⑦因生理或心理原因不能語言交流的患者。入選人群經簽署知情同意書后進行冠脈造影術。基于冠脈造影結果，入選者如發現有冠狀動脈急性閉塞病變或者左冠狀動脈主干病變，將不納入本研究的結果分析中。

1.2 影像學檢查 冠脈造影術采用Judkins法[16]，并留取左側冠狀動脈系統圖像至少5幀和右側冠狀動脈系統圖像至少2幀。對冠脈造影結果中全部27個冠脈節段中任一個血管內徑狹窄的評判由2位經驗豐富的冠脈造影醫師在不知曉患者骨鈣素結果的情況下獨立完成。對于存在歧義的冠脈病變，將在第三位經驗豐富的冠脈造影醫師的協助下進行最終的判定。

1.3 實驗室以及臨床指標 入選者入院時詢問病史，包括：高血壓病（既往已知的高血壓病或≥2次血壓測量示收縮壓≥140 mmHg或者舒張壓≥90 mmHg）；糖尿病（既往已知的糖尿病或者任意一次空腹血糖超過126 mg/dL）；冠心病；吸煙史。血壓值采用患者靜坐超過10 min后測量的至少2次的血壓的平均值。受檢者空腹12 h后，于上午6:00-8:00時抽取前臂靜脈血，離心，抽取血清，采用電化學發光法檢測骨鈣素（N端中分子）。其他采取空腹血測定血液生化指標，包括血肌酐（serum creatinine，Cr）、空腹血糖以及血脂四項[甘油三脂（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）]水平。實驗室指標檢查均由溫州醫科大學附屬第二醫院中心實驗室完成。

1.4 統計學處理方法 采用SPSS22.0統計軟件進行數據分析。正態分布計量資料采用±s表示，2組比較采用t檢驗；非正態分布采用M（P25，P75）表示，2組比較采用秩和檢驗；分類資料以百分比表示，采用χ2檢驗或費舍爾確切概率法；采用logistic回歸分析患者骨鈣素與冠心病之間的關系。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 2017年12月至2019年6月，共365位連續就診的既往無冠心病病史的并同意進一步行診斷性冠脈造影的心絞痛患者進行了篩選，其中317位入選患者進入本研究的最終數據分析，年齡（67.5±9.0）歲，男176例，女141例。入選患者基本情況見表1。

2.2 冠心病組與非冠心病組之間傳統危險因素的比較 全部317位心絞痛患者，174例（54.9%）經冠脈造影診斷為冠心病。與非冠心病組相比，冠心病組的年齡更大，吸煙比例更高，并且糖尿病比例更高（P＜0.05）。但2組間的BMI、高血壓、高膽固醇血癥比例差異均無統計學意義（P＞0.05）。入院時收縮壓和舒張壓數值，血TG、TC、LDL-C、Cr水平差異均無統計學意義（P＞0.05）；冠心病組的空腹血糖水平高于非冠心病組，HDL-C水平則低于非冠心病組（P＜0.05）。見表1。

2.3 骨鈣素血清水平與冠心病之間的單因素和多因素分析 與非冠心病組相比，冠心病組的骨鈣素水平相對較低（P＜0.01），2組間血清25-羥維生素D與血鈣、磷水平差異均無統計學意義（P＞0.05）。全部317位心絞痛患者按整體人群的骨鈣素血清水平分成3組，低濃度（4.79～13.11）ng/mL，中濃度（13.12～18.29）ng/mL，高濃度（18.30～48.39）ng/mL，見表1。單因素分析顯示，與骨鈣素低濃度組相比，骨鈣素高濃度區間組的冠心病風險呈顯著下降趨勢（P＜0.01），并且骨鈣素與冠心病呈負相關（OR=0.91，95%CI=0.89～0.94，P＜0.01）。多因素分析顯示，經調整年齡、性別、BMI、高血壓病、糖尿病、吸煙和高膽固醇血癥因素后，與骨鈣素低濃度區間組相比，骨鈣素高濃度組的冠心病風險仍存在顯著下降趨勢（P＜0.01），骨鈣素仍可獨立預測冠心病風險（OR=0.93，95%CI=0.90～0.96，P＜0.01）。見表2。

3 討論

對于冠心病患者來講，疾病的診斷以及嚴重程度的判斷在后續治療中扮演著極其重要的角色，比如越高危的患者需要越積極的診斷和治療，包括可能的血運重建。本研究試著尋找骨鈣素與冠心病之間在心絞痛患者中的關系，結果發現，經調整傳統冠心病危險因素后，骨鈣素與患者的冠心病風險呈負相關趨勢，并且可獨立預測冠心病風險。

表1 納入人群一般情況

表2 單因素與多因素回歸分析骨鈣素與冠心病之間關系

骨鈣素的主要生理功能是參與骨代謝的調節，因此常被作為反映骨代謝狀態的一個特異而靈敏的指標，是評估骨轉換率及骨形成的特異性標志[17-18]。早在上世紀90年代就有研究發現，在動脈粥樣硬化性疾病患者血清中可檢測到骨鈣素，提示骨鈣素可能與動脈粥樣硬化及其他心血管疾病直接相關[7，19]。在動物實驗中，MGP（matrix gla protein）基因敲除的小鼠可發展為廣泛的動脈粥樣硬化而迅速致命，說明MGP具有抗動脈鈣化的作用[11]。同時，無論在正常或動脈粥樣硬化的血管中，骨鈣素的表達與MGP均呈緊密的正相關關系[7]。并且，在人類動脈內膜切除術的頸動脈樣本中均可檢測到骨鈣素的存在[18]。臨床上，在動脈粥樣硬化患者的血清和鈣化的斑塊中均可發現有骨鈣素的異常表達[20]，血清骨鈣素隨動脈粥樣硬化的進展表現為不同程度的降低，而動脈壁內骨鈣素則隨動脈粥樣硬化的進展表現為不同程度的升高。PENNISI等[12]發現，血清骨鈣素的降低與動脈粥樣硬化的嚴重程度明顯相關。TACEY等[20]經系統回顧文獻后認為，有足夠證據可以證明骨鈣素與動脈粥樣硬化之間存在聯系。

既往已有一些研究發現骨鈣素與冠心病相關，但存在爭議。一項納入1 319例的前瞻性研究發現，骨鈣素可以作為致命性和非致命性心血管疾病的獨立預測因子[21]，但該研究僅限于老年人，且該研究并未明確闡述骨鈣素與冠心病之間的關系。另一項于日本開展的隊列研究發現，經調整混雜因素后，血清骨鈣素與心血管疾病之間不存在統計學意義上的相關性，但其同樣未明確骨鈣素與冠心病之間的聯系[22]。在中國男性人群中，一項研究發現骨鈣素與冠心病嚴重程度呈負性相關[23]，但并未納入女性患者。本研究結果發現，冠心病組人群血清骨鈣素水平明顯低于非冠心病組，單因素和多因素分析顯示，血清骨鈣素水平越高，冠心病風險越低（P＜0.01）。并且骨鈣素在調整傳統冠心病危險因素后，可以獨立預測冠心病風險。我們的結果提示，骨鈣素水平與冠心病呈負相關，骨鈣素是冠心病的保護性因素。

本研究的局限在于樣本量相對偏少，在以后的研究中可適當擴充人群樣本量以驗證本研究的結果，且本研究性質為橫斷面研究，尚需前瞻性研究進一步明確。