吸煙對支氣管哮喘的影響

喬亞珍，劉超武

(天津中醫藥大學第一附屬醫院呼吸科，天津)

1 煙草煙霧毒性成分的分子特點

香煙煙霧由超過7000 種不同的化合物組成，其中大部分化學物質對呼吸道細胞不具有良影響。除了已知的50 多種人類致癌物以外，香煙煙霧中還含有一氧化碳、氨、丙酮、尼古丁、對苯二酚等有害毒素，化學反應性固體和氧化劑(超氧化物、過氧化氫和氧化氮)。

煙草煙霧中的化合物可以直接影響肺細胞的功能，產生促炎、細胞毒性、誘變和致癌特性。特別是吸入氧化劑導致直接的肺損傷和炎癥反應的激活，并導致進一步組織損傷。氧化應激在哮喘、慢性阻塞性肺病、特發性肺纖維化(IPF)、囊性纖維化(CF)和成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)等許多炎癥性肺部疾病發病機制中起著關鍵作用。吸煙者增加的氧化負擔是由吸入的煙草煙霧中的活性氧和活性氮(RNS)產生，并被激活的炎性細胞(巨噬細胞，上皮細胞，中性粒細胞和T 淋巴細胞)釋放到肺組織中。香煙煙霧與上皮襯液的相互作用在氣道中進一步產生氧自由基，香煙煙霧和上皮襯液中含有的金屬離子(如鐵離子)能催化自由基的產生。氧化劑和抗氧化劑之間的不平衡，有利于直接對脂類、蛋白質、核酸和肺基質成分的損害。氧化應激的其他后果包括增加細胞凋亡、損害骨骼肌肉的功能、粘液高分泌和降低類固醇激素受體的遷移能力和親和力。氧自由基的增加加速了抗蛋白酶(比如α1-抗胰蛋白酶)的失活和金屬蛋白酶的激活，導致肺部蛋白酶/抗蛋白酶的失衡，這直接導致了肺基質的退化。此外，吸煙使得肺部主要的抗氧化劑谷胱甘肽耗竭，細胞內氧化還原狀態的改變通過增強吞噬細胞的呼吸爆發，調節細胞內信號轉導、染色質重構(組蛋白乙酰化/去乙酰化)和氧化還原敏感性、激活轉錄因子(如核因子-κB(NF-κB)和激活蛋白1(AP-1))，從而引起肺部炎癥反應增強，后者對白細胞介素-8(IL-8)、白細胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子等促炎介質的基因表達至關重要，并將香煙的暴露和細胞因子產生聯系在一起。吸煙可以通過誘導表觀基因組的變化，改變細胞因子基因轉錄，比如DNA 的甲基化、微小核糖核酸的表達以及組蛋白的修正。

2 吸煙與哮喘的關系

目前有證據表明吸煙與肺部過敏性疾病的發生密切相關，尤其是父母吸煙(無論是孕前還是懷孕過程中)都會增加嬰幼兒過敏性疾病的發生率。從機制上來講，吸煙(主動或被動)主要通過改變免疫系統多種細胞功能，增強過敏性炎癥反應和氣道敏感性來影響免疫功能[3，10-18]。吸煙能夠減弱Th1 型免疫反應，增強Th2型免疫反應，Bozinovski 等研究發現，香煙煙霧的暴露促進了IL-17A 的釋放，IL-17A 來源于非經典途徑的T 細胞，比如自然殺傷細胞(NK-cells)和γδ T-cells ，是哮喘發病機制中重要的促炎因子[19]。既往研究發現二手煙(second-hand smoke，SHS)暴露增加了兒童呼吸道感染、中耳炎、嬰兒猝死綜合征以及認知和行為問題的發生率[7-8]。據估計，二手煙每年大約導致165，000 名5 歲以下兒童死于嚴重的肺炎[9]。研究者通過在呼吸道合胞病毒感染的嬰幼兒肺炎患者中調查，發現二手煙(second-hand smoke，SHS)增加了兒童呼吸道感染的發生率和嚴重程度。幼年呼吸道合胞病毒感染是反復發生的哮鳴音以及兒童哮喘重要的危險因素。

大量的證據表明，父母親吸煙與兒童特異性標記物有關，如血清總IgE、嗜酸細胞以及皮膚點刺試驗陽性[20-22]。同時，成人重度吸煙者的血清IgE 也通常是增高的[23]。近期的研究表明，香煙煙霧暴露與兒童血清IgE 增高及皮膚點刺試驗敏感性增高具有明確的相關性。香煙暴露增加了兒童對于蟑螂、草地花粉以及食物過敏的發生率，并與暴露的時間及計量呈現出明顯的相關性[24,25]。而且，父母吸煙的兒童罹患喘鳴、哮喘、氣道高反應性疾病以及過敏性鼻炎的風險大大增加[26-30]。

流行病學數據表明，吸煙與哮喘的發生和嚴重性密切相關[31,32]。吸煙導致哮喘癥狀惡化、肺功能下降和對糖皮質激素的反應性下降。在曾有過短暫吸煙史的青少年哮喘患者中氣道結構的變化已經發生。同時，幼年時期的香煙煙霧暴露與肺功能下降、兒童哮喘、成人哮喘的發生均有密切關系。根據Burke 等人的研究結果，被動吸煙使兒童喘息和哮喘的發生增加至少20%[33]。幼年時期的香煙煙霧暴露影響肺部的生長發育，導致終生罹患肺部疾病的風險增加。和吸煙導致的其他肺部疾病一樣，香煙暴露導致肺功能不健全，對人類健康的影響不容忽視。環境中香煙煙霧暴露影響哮喘發生的三個途徑，分別是細胞凋亡、P38，絲裂源蛋白 激 酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)和TNF 途 徑。這些機制均已在肺功能受損的慢阻肺患者中得到體現[34]。

3 吸煙與過敏性鼻炎的關系

在成人，吸煙加重了過敏性鼻炎的癥狀，增加過敏性鼻炎患者鼻息肉的發生率，香煙煙霧對鼻上皮細胞有細胞毒性作用，促炎和抗炎作用使得活性氧(reactive oxygen species ，ROS)產生增加，Toll 樣受體4 表達，脂多糖和白介素-17A 合成，在兒童和青少年過敏性鼻炎患者中，香煙煙霧暴露后續的結果是鼻竇中免疫細胞組成的變化，中性粒細胞及單核細胞演變而來的樹突細胞數量增加，嗜酸細胞趨化因子及嗜酸細胞在鼻上皮細胞中表達增加[35]。由于樹突細胞在TH2 型炎癥反應中起重要的作用，因此單核細胞分化的樹突細胞數量的增加進一步加速了過敏性疾病的發生發展。而且，香煙煙霧的暴露通過干擾鼻上皮細胞分泌抗菌肽增加宿主對病原體微生物的易感性。香煙煙霧暴露減少固有鼻上皮細胞分泌趨化因子配體20，SLPI 和β-防御素，更重要的是，香煙煙霧降低了鼻對于肺炎鏈球菌的宿主防御功能，因此導致侵襲性肺炎鏈球菌病的易感性增加[36]。

4 孕期香煙暴露增加嬰兒出生后氣道過敏性疾病的發病

宮內煙草接觸很常見，大約每10 個孕婦中有1 例。大量研究證實，孕期吸煙和被動吸煙導致兒童早期肺功能下降，上下呼吸道感染風險增加(包括普通感冒，中耳炎，支氣管炎，肺炎)，嬰兒猝死綜合征、喘鳴和哮喘的發生都大大增加。產前尼古丁暴露通過上調胚胎早期肺和腦的煙堿乙酰膽堿受體影響肺的正常發育，尤其是胚胎期肺的氣管支氣管、軟骨、上皮細胞上的A7 受體表達增加胚胎干細胞分化為成纖維細胞的能力增強，肺和肺泡發育受損，導致出生后肺功能降低和肺發育不全。能夠部分解釋香煙煙霧暴露的嬰兒在兒童期發生肺功能不全及哮喘的風險增加。

此外，母親孕期吸煙影響后代免疫功能。吸煙母親的新生兒臍帶血中可以檢測到細胞因子的變化，包括降低IFN-γ 和增加IgE 和IL-13 水平，暴露在香煙煙霧中會增加感染的風險，并有可能誘發幼年時期的過敏癥狀。吸煙母親的新生兒還表現出免疫細胞的變化，Hinz 等人研究證實，孕期被動吸煙導致新生兒臍帶血中調節性T 細胞數量降低，這增加了新生兒過敏性皮炎和食物過敏的發生率。孕期宮內的香煙煙霧暴露，導致Th1 對多克隆刺激的反應受損，Th2 分化增強，Th2 型細胞因子的產生增加，而Th2型細胞因子是過敏性炎癥的誘因。動物試驗證實產前二手煙暴露增加過敏原誘導的氣道阻力，激活Th2 極化通路，導致嬰兒出生后粘液纖毛清除功能受損和Th1 反應減弱，這一結果暗示了過敏風險的增加，因為許多研究均已證實，圍產期Th1 功能的受損與過敏性疾病風險增加明確相關。此外，Th1 / Th2 失衡可能是吸煙母親的孩子呼吸系統感染風險增加的原因。盡管產前和產后接觸吸煙都是幼年時期過敏性皮炎和呼吸道感染公認的風險，產前宮內暴露具有更高的風險。在對過敏性哮喘小鼠進行的一項研究中，已經證明產前而非產后暴露在煙草煙霧中會加劇氣道反應性，強烈地提高引起過敏的Th2 細胞因子表達，增加血清總IgE 水平[42]。孕婦香煙煙霧暴露造成的衰弱效應是暴露的衍生物，增加了個體的遺傳易感性，并改變了表觀遺傳機制，包括組蛋白乙酰化，microRNA 的表達和DNA 甲基化。

5 結論和展望

總之，香煙和哮喘的關系是十分復雜的，其機制目前并沒有完全闡明，仍是未來的研究方向。控煙政策為提高哮喘及其他過敏性疾病患兒的健康狀態提供了希望。

在過去的幾十年，香煙的危害逐漸被人類認知，制定了越來越多的法律條文以控制吸煙，吸煙人口有了大幅度的下降。然而，全世界仍有很大一部分人暴露在香煙煙霧的有害刺激當中，對于香煙煙霧中的有害成分，兒童尤其脆弱。煙草中含有促炎、氧化和致癌因子的化學混合物。吸煙有許多不同的，有時是相互矛盾的影響。吸煙會改變無數的信號通路和免疫系統反應，其中一些與過敏性疾病的發生有關。推動全民戒煙，遠離煙草，保護未成年人仍然任重道遠。