神經源性肺水腫診療及預后的研究進展

許昌業，歐維琳

（桂林醫學院，廣西 桂林）

0 引言

神經源性肺水腫(Neurogenic pulmonary，NPE)的定義是由于中樞神經系統(CNS)的急性損害如蛛網膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）、EV-71 病毒感染、癲癇等原因而產生的嚴重應激反應引起的急性呼吸窘迫，損害區域多見于腦干或下丘腦[1,2]。NPE 在女性中比在男性中更為普遍。50%的[3]患者在72 小時內治愈。1908 年Shanahan 首次描述了NPE[1]。NPE 是通過臨床檢查、肺部X 線檢查和排除原發性肺或心臟病變[1]診斷的。

1 發生機制

現階段我們對NPE 的發病機制的了解很少。關于導致NPE 的病理生理機制，最常被提出的理論是交感神經過度刺激(兒茶酚胺風暴)導致廣泛的血管收縮[6]，全身收縮的血管將血液從體循環匯集到肺循環，導致肺動脈高壓和肺毛細血管靜水壓力[6]升高。此外，肺血被轉移到低壓區[2,7,8]。中樞神經系統損傷后的靜水壓力和Starling 力的增加介導了毛細血管內皮的損傷，導致血管內富含蛋白質的液體滲漏到肺泡空間和肺間質空間，導致缺氧（爆炸理論）[1,9]。然而，流體靜壓和滲透壓的增加很可能是通過不同的機制發生的。全身性血壓升高和左心房和肺靜壓升高，最終導致肺水腫，可歸因于交感神經的過度興奮，特別是α 腎上腺素能活動，作為下丘腦或髓質病變引起的初始事件[2，4，10]。交感過度興奮由顱內壓的突然升高或腦血流量的減少而激活[11,12]。肺毛細血管通透性增加可歸因于交感神經過度活動刺激α-或β-腎上腺素能受體[2，6，10，13]。支持這一假說的一個論點是，某些NPE 患者的毛細血管收縮功能障礙可能是由于α-腎上腺素能效應導致靜脈回流增加和肺靜脈收縮，并導致靜水壓持續升高和肺水腫。也有跡象表明，高毛細血管內壓力可能損害肺毛細血管[14]。解釋肺毛細血管通透性增加的另一個機制是從觸發的腦病變中釋放細胞因子[15]。

2 臨床表現與診斷

2.1 臨床表現

NPE 除了神經系統原發病的臨床特征外，其肺部病變的臨床特征主要包括一系列的氧合功能障礙表現，如呼吸困難、呼吸急促、心動過速、發紺、濕啰音、爆裂音或干啰音[4]。血檢可發現低氧血癥(低PaO2)，PaO2/PiO2 比值＜200，輕度白細胞增多[2]。胸片多見雙側肺泡混濁，彌漫性雙側肺泡浸潤。急性和延遲發作型通常在發病后48-72 小時內消退。在延遲起病形式上，90%的病例為雙側彌漫性浸潤型[3]。由于NPE 可能伴有心臟損傷[5]，所以要特別注意與心源性肺水腫鑒別。

2.2 診斷

NPE 在臨床表現、胸片及排除各種鑒別診斷[4]的基礎上確診。NPE 常在尸檢時被發現，尤其是在癲癇猝死(SUDEP) 或創傷性腦損傷（TBI）[1]患者中。文獻總結其臨床診斷標準[28-30]主要如下：(1) 雙肺浸潤性病變；(2)PaO，/FiO，＜200；(3) 除外左心房高壓；(4)存在中樞神經系統病變(病情足夠嚴重以至于顱內壓升高)；(5)除外其他導致急性呼吸系統疾病或急性呼吸窘迫綜合征 (acute respiratory distresssyndrom e ，ARDS)的常見原因(如窒息、大量輸血、膿毒癥、敗血癥等)。

3 手足口病與神經源性肺水腫

腸病毒71 型(EV71) 是手足口病的主要致病菌之一。由于EV71 偶爾會涉及中樞神經系統(CNS)，并可導致嚴重和可能致命的神經系統并發癥，特別是在亞太地區，它已成為兒科感染性疾病中的一個主要問題[16,17]。據估計，約0.2% 1% 的腸病毒71 型感染兒童發展為神經系統并發癥[23]。EV71 是一種單鏈RNA 病毒，屬于人類腸道病毒，屬于微病毒科。EV71 最早于1969 年在加利福尼亞被發現，并于19743 年被Schmidt 等人描述。20 世紀70年代( 保加利亞1975 年，匈牙利1978 年)，歐洲爆發了高死亡率的流行病[18,19]。在2008 年至2012 年EV71 型手足口病流行期間，我國報告了超過700 萬手足口病病例和2，457 例死亡病例。[20,21]

病理生理上，EV71 腦干腦炎引起的的肺水腫是由腦干血管運動中心的損傷，引起的交感神經興奮，血管收縮導致血液從體循環轉移到肺循環。對肺水腫患者的流體力學研究表明，心功能正常，肺靜水壓正常[22]。病理研究顯示心肌沒有壞死或鈣化[22]。與此同時，一些研究表明，伴有肺水腫的腦干腦炎患者血清和腦脊液中促炎細胞因子（白細胞介素[IL]-6、腫瘤壞死因子-α、IL-1β 和干擾素-γ）的水平明顯高于單純性腦干腦炎患者[24-26]。這些發現表明，肺水腫可能不僅是由腦干損傷引起的全身血管收縮引起的直接靜水力的結果，全身炎癥反應引起的肺血管通透性增加，也是其中一個因素。

4 治療

一般來說，NPE 的治療是基于神經方面的干預和解決肺水腫的措施。治療NPE 主要是支持治療，包括血管活性化合物、利尿劑、液體療法、吸氧、必要時機械通氣。補液方面極具挑戰性，因為大量的補液可能對腦灌注的恢復很有必要，而肺水腫及腦水腫的處理則需要限制液體入量[2]。動物研究表明，血管緊張素轉換酶抑制劑可能對NPE 患者有有益的作用[30]。由于類固醇可能有利于某些神經疾病，如多發性硬化癥或伴有水腫的腫塊病變，以及在其他情況下，如創傷性腦損傷，類固醇在NPE 患者中的應用必須是個體化的[2]。有研究表明，對于感染EV71 病毒引起的神經源性肺水腫患兒，靜脈注射米力農（0.5μg/kg/min）和靜脈注射免疫球蛋白患者的1 周死亡率低于多巴胺或多巴酚丁胺和靜脈注射免疫球蛋白患者（18.2% 比57.9%）[31]。如果NPE 對常規治療或搶救性治療無效，則啟動體外膜氧合(ECMO) 是一種有效的替代方法，可使氧合指數[32]迅速糾正。

5 預后

如果治療不及時或神經源性肺水腫呈惡性進展，尤其是暴發型或合并心源性、呼吸源性肺水腫，以及并發肺部感染時，可出現病情惡性進展、嚴重低氧血癥、循環系統不穩定、腦組織灌注不足等，導致患者死亡；其死亡率高達60%～100%，預后極差[1-2，11]。然而，在NPE 患者的急性治療中引入ECMO 可能會改善NPE 患者的預后。但是盡管應用了ECMO，死亡仍可能發生，這與大腦病變的嚴重程度相關[33]。

5.1 蛛網膜下腔出血合并NPE 的預后

目前關于神經神經源性肺水腫預后方面，對SAH 引起的NPE研究較多。有研究表明，肺水腫的死亡率增加與高級別SAH[34]、和高肌鈣蛋白血水平[35]有關。在一項關于肺浸潤對SAH 患者的影響的研究中，只有3 天后發生的肺浸潤與不良結局有關，而早期浸潤（包括大多數NPE 病例），并不影響死亡率[36]。對于合并神經源性肺部并發癥的SAH 患者，氧合異常可明顯延長患者住院時間（從平均7 天延長到19 天）[37]。

5.2 重癥手足口病合并NPE 的預后

在感染的急性期，中樞神經系統合并NPE 的死亡率很高（約30%-40%）[38]。遠期預后方面，一項研究對患有中樞神經系統受累的EV71 感染后的142 名兒童進行了隨訪，包括28 例肺水腫患兒（中位隨訪2.9 年），其中（64%的患者肢體無力和萎縮，61%的患者需要鼻飼管喂養，57% 的患者需要呼吸支持，75% 的患者神經發育延遲、認知功能降低）。相比之下，20 名兒童(5%) 有中樞神經系統受累，但未出現肺水腫的患兒，僅有1 名出現神經發育遲緩[39]。然而，患兒遠期肺功能等方面的預后卻未見有研究報道。

6 小結

NPE 的病理生理背景與心臟或其他肺部疾病引起的肺水腫不同。盡管最近在NPE 的病理生理方面取得了進展，但相關的治療主要仍為支持治療，及時認識NPE 對治療、預后的影響是至關重要的。此外還應重視EV71 感染引起的NPE，在EV71 感染的多種神經系統并發癥中，腦干腦炎是最重要的神經系統表現，因為它能引起肺水腫而導致死亡，預后極差。需要呼吸機支持的EV71感染后引起的NPE 患兒，大部分都合并有神經系統后遺癥。而其對肺功能等方面的遠期影響仍有待研究。