腸易激綜合征研究進(jìn)展：從病理生理到治療

熊燕，劉露露，周旭春

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，重慶）

0 引言

腸易激綜合征（Irritable Bowel Syndrome，IBS）作為一發(fā)病率逐年遞增的功能性胃腸病，全世界患病率約在7%-15%，據(jù)不完全統(tǒng)計，中國大陸地區(qū)腸易激綜合征患病率約在5%-10%，西南部某些地區(qū)患病率可高達(dá)20%[1]。在歐美國家每年用于該病的治療花費可高達(dá)數(shù)百億美元[2]。腸易激綜合征以反復(fù)發(fā)作的腹痛及排便習(xí)慣改變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)，對患病人群生活質(zhì)量的影響不可忽視，但其臨床緩解率并不樂觀[3]。現(xiàn)階段研究表明該病與飲食、精神心理因素、神經(jīng)-內(nèi)分泌、炎癥-免疫、感染、腸道菌群、遺傳等多因素長期相互作用有關(guān)[4]。現(xiàn)IBS 的治療手段通常以改善主要癥狀為目的，隨著發(fā)病相關(guān)的病理生理機制的進(jìn)一步揭示，針對發(fā)病機制的治療將成為一種新興的治療策略。本文則以現(xiàn)今發(fā)現(xiàn)的病理生理機制為論點，來逐一闡述可能的對應(yīng)治療方案。

1 飲食

食物不耐受是導(dǎo)致IBS 患者癥狀的最常見因素之一，國外一些研究報告稱，高達(dá)89%的患者會出現(xiàn)食物不耐受，特定類型的食物會觸發(fā)部分IBS 患者的臨床癥狀。這類食品主要包括豆類、含乳糖食品、高脂肪含量的食品等[5-6]。可能是因為以上食物包含可發(fā)酵的低聚糖，二糖，單糖和多元醇，其具有的滲透和發(fā)酵作用可使IBS 癥狀加重[7]。同時有研究報道麩質(zhì)飲食為主的IBS 患者的小腸通透性明顯高于普通人群，其緊密連接蛋白的mRNA 表達(dá)明顯低于非麩質(zhì)攝取者[8]，推測出可能存在某種通過改變上皮屏障功能而影響IBS 的發(fā)病機制，但仍需進(jìn)一步探究。相關(guān)臨床研究顯示，低FODMAP（即可發(fā)酵的低聚糖（fermentable oligo-），二糖（ di-），單糖（mono-saccharides）和多元醇（polyols））飲食可幫助患者緩解腹痛、腹脹和大便稠度，改善生活質(zhì)量[9]。對于乳糖不耐受的患者，直接限制乳糖攝入是最有效的方法。需值得注意的是，遵從高限制性的低FODMAP 飲食習(xí)慣需要患者極高的自制力，同時也應(yīng)避免飲食結(jié)構(gòu)缺乏所致的營養(yǎng)不足。

2 精神心理

多達(dá)75%的IBS 癥狀患者通常合并焦慮癥或抑郁癥[6]。研究發(fā)現(xiàn)，生活中遭受壓力事件的患者更傾向于出現(xiàn)IBS 癥狀[10]。相關(guān)研究指出對IBS 患者施行直腸球囊擴張后，與疼痛調(diào)節(jié)和情緒喚醒相關(guān)的大腦區(qū)域高度活躍，這可能與大腦和腸道之間的腸腦軸調(diào)節(jié)失衡相關(guān)[11]。腸腦軸包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS），下丘腦垂體軸（HPA），植物神經(jīng)系統(tǒng)（VNS）和腸神經(jīng)系統(tǒng)（ENS）[12]。迷走神經(jīng)和HPA 軸是腸腦軸重要的組成成分，來自腸道的刺激通過迷走神經(jīng)傳入孤束核以及大腦中更高的情感和自主神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，HPA軸則可通過調(diào)節(jié)皮質(zhì)類固醇的產(chǎn)生而影響消化和免疫系統(tǒng)[5,13]。壓力刺激產(chǎn)生的去甲腎上腺素可促進(jìn)許多腸道病原體的生長，包括空腸彎曲菌，大腸桿菌，進(jìn)而通過腸道菌群改變而引發(fā)消化道反應(yīng)[14-15]。

三環(huán)類抗抑郁藥是針對IBS 進(jìn)行測試最多的抗抑郁藥，許多研究表明其具有緩解腹痛、腹瀉癥狀，改善結(jié)腸蠕動的功能，但因其嗜睡、疲勞以及便秘等副作用，仍需謹(jǐn)慎使用[16]。同時研究證實，認(rèn)知行為療法，催眠療法和心理療法均可在一定程度上緩解總體癥狀[17]。當(dāng)然，也有研究表明部分精神疾病患者先被診斷為IBS 后再出現(xiàn)相關(guān)精神癥狀[18]，這可能表示IBS 患者的消化道癥狀和精神癥狀通過腸腦軸及細(xì)胞因子等相互作用[19]，也暗示了可能存在新方法來治療相關(guān)精神疾病。

3 神經(jīng)-內(nèi)分泌

中樞神經(jīng)系統(tǒng)通過神經(jīng)內(nèi)分泌神經(jīng)遞質(zhì)（5-羥色胺（5-HT），促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素，膽囊收縮素和生長抑素）調(diào)節(jié)腸道功能、免疫及微生物群[20]。90%的5-HT 和50%的多巴胺產(chǎn)生在胃腸道[5]。感染、免疫、微生物、腸道分泌物和胃腸蠕動均會影響5-HT 的產(chǎn)生[5]。有研究發(fā)現(xiàn)，IBS-D 患者的5-HT 再攝取量較低，而IBS-C 患者的5-HT 釋放量較低，而5-HT 的含量水平與肥大細(xì)胞數(shù)量和腹痛的嚴(yán)重程度有關(guān)[21]。γ-氨基丁酸（GABA）是一種重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，可防止中樞神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)元的異常放電。GABA 的失調(diào)會導(dǎo)致癲癇和焦慮癥等疾病，而胃腸道中的GABA-b 受體則可能影響內(nèi)臟感覺、疼痛和腸蠕動[5]。研究表明，針對IBS-D 患者，阿洛司瓊（一種5-HT 3 型拮抗劑）可以改善腹痛，但需注意其嚴(yán)重的副作用（缺血性結(jié)腸炎等）[22]；艾沙度林作為具有混合阿片受體活性（μ 受體激動劑，δ 受體拮抗劑，以及κ受體激動劑）的藥物，也可以一定程度上改善IBS-D 患者的腹痛、腹瀉癥狀[23]。無關(guān)分型，幾乎每位IBS 患者都患有腹痛，解痙藥可通過減少平滑肌收縮，改變內(nèi)臟敏感性起著鎮(zhèn)痛的作用，但因其抗膽堿性，在IBS-C 患者中應(yīng)謹(jǐn)慎使用[24]。

4 炎癥-免疫

既往研究顯示IBS 患者常合并炎性疾病、腹腔疾病、炎癥性腸病以及嚴(yán)重的急性胃腸炎[25-27]，故炎癥可能是IBS 誘發(fā)因素之一，這可能是因為炎癥反應(yīng)使得腸道通透性發(fā)生改變，導(dǎo)致炎癥細(xì)胞浸潤，局部粘膜水腫，促進(jìn)相關(guān)細(xì)胞因子（白細(xì)胞介素10，白細(xì)胞介素6，腫瘤壞死因子-α 等）的釋放，引發(fā)了內(nèi)臟超敏反應(yīng)，改變了腸道蠕動，引發(fā)神經(jīng)肌肉功能障礙而導(dǎo)致IBS 癥狀[28-29]，但仍需進(jìn)一步實驗論證。某些抗炎癥反應(yīng)藥物（5-氨基水楊酸等）已被用于臨床試驗[23]，雖然結(jié)果令人鼓舞，但尚缺乏權(quán)威論證。

在一些IBS 患者的腸粘膜中觀察到先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的激活增加[30]。免疫系統(tǒng)具有通過腸道神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元上的Toll樣受體和免疫細(xì)胞將無害微生物與潛在致病微生物區(qū)分開的能力，并且Toll 樣受體有助于屏障功能的改善和上皮管腔修復(fù)，并在IBS 患者中高表達(dá)5。相關(guān)報道證實IBS 患者的腸道粘膜免疫系統(tǒng)發(fā)生改變，表現(xiàn)在T 淋巴細(xì)胞及肥大細(xì)胞明顯增多，類胰蛋白酶和組胺釋放增加，進(jìn)而易引發(fā)腹痛癥狀[31-32]。迄今尚無研究表明免疫調(diào)節(jié)藥物適用于IBS 患者，仍需進(jìn)一步實驗論證。

5 感染

感染后出現(xiàn)IBS 癥狀稱為感染后IBS，通常發(fā)生在急性細(xì)菌性、病毒性或原生動物性腸炎之后，大約20%的腸道感染患者會出現(xiàn)IBS 癥狀[33]。若患者具有感染時間較長、年齡較小、以及抑郁焦慮等特征，則更易發(fā)展成為感染后IBS[10]，可能因為感染后的腸易激綜合征患者結(jié)腸內(nèi)腸內(nèi)分泌細(xì)胞數(shù)量增加了五倍，固有層T 細(xì)胞（CD3，CD4 和CD8）數(shù)量增加了一倍，常駐巨噬細(xì)胞（CD68）數(shù)量減半，而活化巨噬細(xì)胞明顯增加，可能是與常駐巨噬細(xì)胞吞噬病原菌后受到破壞有關(guān)。活化巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的大量促炎細(xì)胞因子如IL-1β 等進(jìn)一步刺激腸內(nèi)分泌細(xì)胞產(chǎn)生過多的5-HT，進(jìn)而引發(fā)一系列IBS 臨床表現(xiàn)[34-35]。研究表明，利福昔明（廣譜腸道抗生素，利福霉素SV 的半合成衍生物）可部分緩解IBS-D 患者的腹瀉癥狀，尤其適用于旅行者腹瀉[36]。也有相關(guān)研究致力于發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌與腸易激綜合征之間可能的潛在聯(lián)系[37-38]，探索了腸易激綜合征患者與幽門螺桿菌感染的關(guān)系[39-40]，進(jìn)行了予以抗幽門螺桿菌治療后IBS 患者臨床癥狀緩解率是否存在差異的研究[41]，但結(jié)果仍存在爭議。

6 腸道菌群

人類腸道中生活著一千多種微生物，他們的數(shù)量是我們體內(nèi)細(xì)胞數(shù)量的10 倍[42]。而其中最重要的4 種細(xì)菌菌種分別為厚壁菌門（包括乳桿菌），放線菌門（包括雙歧桿菌），擬桿菌門（包括脆弱桿菌）和變形菌門（包括大腸桿菌，志賀氏菌，沙門氏菌等）[43]。而其中的乳酸桿菌、雙歧桿菌和大腸桿菌等菌種具有干擾免疫系統(tǒng)，引起炎癥反應(yīng)的能力[44]。同時以齒狀雙歧桿菌和短乳桿菌為代表的某些腸道菌群所產(chǎn)生的GABA，以及來自于FODMAP 食物分解或腸道菌群產(chǎn)生的短鏈脂肪酸（SCFA），可通過作用于腸道的GABA-b 受體及交感神經(jīng)系統(tǒng)和腸神經(jīng)系統(tǒng)而改變內(nèi)臟敏感性及腸道蠕動[45]，這也是引發(fā)IBS 癥狀的可能原因之一。既往研究發(fā)現(xiàn)IBS 患者的腸道菌群發(fā)生了特異性改變，表現(xiàn)為微生物種類較低，甲烷菌和普氏桿菌屬種類較少，益生菌乳酸桿菌和擬桿菌屬明顯下降，而鏈球菌等致病菌的數(shù)量則明顯增加[46-47]，當(dāng)然，不同地區(qū)IBS 患者的腸道菌群變化并不完全一致[48-49]，這方面仍需較多臨床證據(jù)支持。

現(xiàn)有較多臨床證據(jù)支持益生菌（雙歧桿菌等）能有效緩解IBS病人的腹脹、腹痛、腹瀉及便秘等癥狀[50]，但具體機制及優(yōu)勢細(xì)菌菌株仍有待深究。糞便菌群移植（FMT），該方法已被證實對艱難梭菌感染患者具有可觀的治療效果[51]，但對普遍IBS 患者是否亦具有一定療效仍需更多的臨床試驗。

7 遺傳

研究發(fā)現(xiàn)IBS 在同卵雙生子中比在異卵雙生子中更常見[52]，表明該疾病可能具有遺傳背景。5CN5A 是與先天性QT 間隔延長和腹痛相關(guān)的鈉通道基因突變，某實驗表明IBS-C 患者使用抗心律不齊藥物美西律汀后大便習(xí)慣恢復(fù)正常[53-54]，提示在此類個體中可能存在相關(guān)的新型治療方法。

8 小結(jié)

目前，IBS 的病理生理機制仍不完全清楚，IBS 的治療理念仍基于緩解主要癥狀。但無論如何，改善引起癥狀的病理生理機制才是治療疾病的強有力手段，故需臨床醫(yī)師在選擇合適的治療方法之前，應(yīng)先對其病理生理做出初步臨床判斷，方可藥到病除。