電針治療多發性骨髓瘤化療性周圍神經病變的研究進展

林志敏，陳沁園，王微，程緯民

（1.廣西中醫藥大學，廣西 南寧；2.廣西中醫藥大學第一附屬醫院，廣西 南寧）

0 引言

多發性骨髓瘤（Multiple myeloma，以下簡稱MM）是血液系統中較常見的惡性腫瘤之一，其特征主要為骨髓內的單克隆漿細胞惡性增殖且分泌大量單克隆免疫球蛋白，臨床以骨痛、感染、出血、腎臟損害、高鈣血癥、高尿酸血癥、高黏滯血癥、淀粉樣病變為主要癥狀[1]。近年來的數據統計顯示，多發性骨髓瘤的發生率占血液腫瘤的10%左右，而且發病率近年來呈上升趨勢[2]。化學療法是目前多發性骨髓瘤主要的治療方法，但化療藥物所引起的副作用常常對患者的治療及生活產生不利的影響。其中，化療所致周圍神經病變（Chemotherapy induced peripheral neuropathy，CIPN）為多發性骨髓瘤患者化療后最常見的副作用之一，表現為四肢末端感覺異常，出現麻木、乏力等癥狀。

在用于治療多發性骨髓瘤的化療藥物中，常用的易引起CIPN的藥物主要為長春堿類（長春新堿）、免疫調節藥物（沙利度胺）、蛋白酶體抑制劑（硼替佐米）。根據有關報道，沙利度胺引起的周圍神經病變發生率為25%～75% 左右[3]，硼替佐米引起的周圍神經病變發生率約為40%～60%[4]。CIPN 不僅會降低患者治療過程中化療藥物的使用劑量，縮短患者的化療療程，也在嚴重影響了患者的生活質量。

近年來，針灸在治療其他疾病（如糖尿病、帶狀皰疹及艾滋病等）所致周圍神經病變中取得了較好的療效，引起了學者們的關注。有部分學者根據針灸在其他疾病中的治療效果，猜想針灸也可以預防或緩解化療所致的周圍神經病變[56]。電針屬于針灸的范疇，電針在治療多發性骨髓瘤患者化療相關周圍神經病變方面已有相關報道。

1 周圍神經病變發生的機制

關于多發性骨髓瘤患者出現周圍神經病變的根本原因，大致說法分為兩種。一種是由多發性骨髓瘤疾病自身所引起，另一種則認為主要是由化療藥物引起。

1.1 多發性骨髓瘤疾病自身引起的周圍神經病變

已有實驗報道，未經過化學藥物治療的MM 患者也會出現周圍神經病變癥狀[7]，此類患者已經排除了由其他疾病引起的周圍神經病變的可能性。總所周知，多發性骨髓瘤疾病本身引起的周圍神經病變的發病機制尚未明確，但普遍認為與多發性骨髓瘤患者M 蛋白的變化相關。一方面，多發性骨髓瘤疾病本身會引起M蛋白數量升高，導致血液黏滯，血流速度變慢，從而導致組織淤血和缺氧，神經組織血液供應減少，從而導致患者出現手足麻木等癥狀[8]。同時，M 蛋白可作用于神經髓鞘，引起神經病變，臨床表現主要為肌肉無力、麻木和痛覺遲鈍。另一方面，多發性骨髓瘤患者出現淀粉樣變性可能導致周圍神經病變癥狀的產生。大量M 蛋白輕鏈沉積于神經內膜，引起軸索變性，導致周圍神經病變的產生[9]。淀粉樣變性損害的是細小的神經纖維，而促炎細胞因子和血管活性肽在神經纖維損傷的過程中也起到相關作用[10]。

1.2 多發性骨髓瘤化療引起的周圍神經病變

MM 患者發生周圍神經病變的另一個原因被認為是由化療藥物所引起的副作用。在MM 患者目前的治療方案中，常用的化療藥物有長春堿類、沙利度胺、硼替佐米等。下面分別對這些化療藥物引起周圍神經病變的可能機制進行說明。

1.2.1 長春堿類

長春堿類藥物是從植物長春花中提取出來的生物堿，其具有抗癌活性，主要包括長春新堿和半合成藥物長春地辛、長春瑞濱。有研究認為，長春堿類藥物通過抑制GTP 水解 ，阻斷微管蛋白聚合，阻斷微球蛋白轉換為微管，導致軸突微管的缺失及長度、分布和定向的改變，引起軸突運輸障礙與軸突退化，從而導致周圍神經病變的發生[12]。

1.2.2 沙利度胺

沙利度胺引起的周圍神經病變（halisomide-induced peripheral neuropathy，TIPN)的發生率較高，其常與藥物劑量及用藥時間相關[13-14]。有研究表明，70%的MM 患者在使用沙利度胺治療持續12 個月后均出現周圍神經病變癥狀[15]。目前沙利度胺導致周圍神經病變的機制主要有以下三個方面：第一，沙利度胺可以抗血管生成，減少周圍神經組織的血供，抑制神經因子的生成，引起周圍神經病變的出現[16]。第二，沙利度胺通過對 NF-kB 信號通路的調節，阻斷神經營養因子的生長，導致周圍神經生長調節異常；或對神經元背根神經節有毒性作用，導致背根神經節退化，引起周圍神經病變[17]。第三，沙利度胺誘導的周圍神經病變可能與遺傳因素相關。一些研究表明，基因的遺傳變異也有可能參與了藥物的神經毒性作用，可能會影響具有該基因變異的患者，導致其發生周圍神經病變[18]。

1.2.3 硼替佐米

硼替佐米是目前多發性骨髓瘤治療一線藥物。Richardson 等[19]研究表明，使用硼替佐米引起的周圍神經病變（Bortezomibinduced peripheral neuropathy，BIPN）的發生率約為35%。BIPN的發病機制目前尚未完全闡明。Cavaletti 等[20]研究表明，硼替佐米在背根神經節細胞質中累積，可誘導線粒體和內質網損傷，損傷衛星細胞引起神經功能障礙；同時，在治療過程中阻斷信號通路造成退行性病變，進一步導致蛋白酶的異常活化引起交感神經與疼痛纖維的異常連接，從而引起周圍神經病變的發生。王洪濤等[21]在大鼠模型實驗中發現BIPN 可能與釋放ROS，破壞周圍神經細胞中的線粒體、內質網有關。另外，有研究認為，異常的信號傳導通路和基因的單核苷酸的變化也可能與BiPN 的發生有關[22-24]。

1.3 電針治療周圍神經病變的機制

根據周圍神經病變出現的臨床癥狀，世代醫家們認為其屬于中醫學的“痹證”“痿證”“血痹”范疇，緣由久病氣血兩虛，經脈失于濡養或氣血運行不暢，淤阻經脈，發為肢體麻木疼痛，感覺異常。也有學者[25]認為長期使用化療藥物易損傷脾胃功能，導致脾胃運化失司，津液停滯，無法通達全身，聚而成痰飲，閉阻經絡，影響全身氣血津液的運行，筋脈肌肉失于濡養，引起四肢麻木，屈伸不利，感覺異常。

對于電針治療化療相關性周圍神經病變的機制尚無一個確切的定論，現階段研究認為可能與調節中樞及外周神經遞質的釋放，調節神經纖維活動相關。孟憲澤[26]提出電針可通過阿片類受體可有效抑制化療引起的神經痛癥狀。眭明紅等人[27]通過觀察電針對紫杉醇誘導的化療痛小鼠模型的閾值及持續時間，得出電針可能通過減少促炎細胞因子的釋放及激活，抑制背角神經元的敏化反應，抑制疼痛發生的結論。

2 電針治療多發性骨髓瘤CIPN 的相關研究

多發性骨髓瘤CIPN 的西醫治療主要以藥物為主，常用的藥物有抗驚厥藥、鎮痛藥、抗抑郁藥、維生素和鈣鎂補充劑[28]，但治療效果一般，且常伴有相應的副作用。近幾年，電針療法越來越引起學者們的關注，部分學者設計了相關研究，并取得了一定的效果。

2.1 臨床研究

孫賢俊等人[29]通過觀察多發性骨髓瘤患者使用電針治療兩周后的療效，發現使用電針治療的治療組的總有效率及神經傳導速度均優于對照組。王冰[30]采用NRS 疼痛評分表、FACT/GOGNtx 神經毒性評定量表、神經傳導速度（NCV）對使用電針治療的MM 患者進行治療前后的療效評估。結果顯示電針治療組的周圍神經癥狀的改善程度明顯優于對照組。Garcia 等[31]設計了一項評估電針治療多發性骨髓瘤周圍神經病變的研究，結果顯示患者的PN 的癥狀在第四周后開始得到改善，第九周得到明顯改善。周圍神經病變的癥狀較治療前得到一定程度的改善。

2.2 實驗研究

有報道指出，電針能夠緩解化療藥物引起的神經病理性疼痛。眭明紅等人[27]的實驗通過對比電針組及對照組小鼠痛閾的影響及持續時間，發現電針組的小鼠痛閾明顯升高，說明電針能夠抑制化療誘導的神經病理性疼痛，結果化顯示電針的鎮痛效果持續時間遠遠長于對照組。Zhang[32]等用電針干預骨癌痛模型大鼠，發現電針可顯著抑制癌痛癥狀。

3 總結

CIPN 已經成為影響多發性骨髓瘤患者療效的一個重要因素，但目前尚無較系統的方法能夠明顯緩解多發性骨髓瘤患者的周圍神經病變癥狀。單純針刺在緩解多發性骨髓瘤化療性周圍神經病變癥狀方面已經被推薦為補充療法，而電針療法在緩解多發性骨髓瘤周圍神經病變的應用中取得一定療效。另外，電針療法操作簡便，安全性好，療程短，不良反應少，具有較高的實用價值，值得在臨床上推廣。但因其機制尚未明確，仍需進一步的更多的研究來支持其療效。