老年衰弱綜合征標志物研究進展

李嵐君，呼日勒特木爾通訊作者)

(1.內蒙古醫科大學，內蒙古自治區 呼和浩特；2.內蒙古醫科大學附屬醫院神經內科，內蒙古自治區 呼和浩特)

0 引言

人進入老年階段，生理、心理和社會關系領域均呈現下降趨勢，容易發生跌倒、骨折、疼痛、住院等不良事件。然而對于這一特殊人群，實際年齡不足以預測疾病預后或死亡[1-2]。衰弱(Frailty)是指一組由機體退行性改變和多種慢性疾病引起的機體易損性增加的綜合征，其核心是老年人生理儲備減少或多系統的異常，外界較小的刺激即可引起負性臨床事件的發生[3]。我國未來將會面對龐大的老年人群，而衰弱又與感染、年齡、性別、遺傳等密切相關，既往研究顯示，衰弱狀態隨著時間的推移發生改變[4]。衰弱是一種全身性改變，為多系統的功能減退，各臟器生理儲備功能及應激適應能力的下降。衰老細胞的積累是許多組織和器官中與年齡相關表型的另一個驅動因素[5]。目前關于衰弱的診斷則主要依靠評分量表，盡早發現及評估衰弱對于老年人生活質量尤為重要，故生物標志物在衰弱綜合征的早期診斷中起著非常重要的作用。通過大量文獻閱讀，針對目前衰弱可能的發病機制，現將與衰弱有關生物標志物總結如下。

1 慢性炎癥感染因素

目前衰弱的發病機制尚不十分明確，多數認為衰弱是由多因素導致，其中慢性炎癥引起的炎性衰老在衰弱中發揮重要作用[6]。衰老進程中的一個主要特征是促炎癥反應慢性進行性升高，這一現象稱為“炎性衰老”[7]。慢性炎癥通過對肌肉骨骼系統、內分泌系統、心血管及血液系統病理生理的直接和間接影響，導致衰弱的發生。而引起慢性炎癥的潛在危險因素包括代謝因素、環境和生活方式應激、急慢性疾病等。細胞內炎性通路：Janus 激酶-信號轉導轉錄激活因子通路 、絲裂原活化蛋白激酶通路 MAPK 及核因子-κB 信號轉導途徑均與IFN-a、IFN-γ、生長激素(GH)、IL-6 家族及IL-2 等密切相關。對于老年人衰弱綜合征而言，主要與以下幾個標志物有關。

1.1 白介素6 及其受體

IL-6 由T 細胞、單核細胞和成纖維細胞產生。是最重要的炎性因子之一，白介素6 在炎癥方面的作用具有雙向性，在急性炎癥中起抗炎細胞因子的作用，在慢性炎癥中起促炎細胞因子的作用[8]。并且到鄰近的細胞和組織，導致組織和器官的進行性損傷。IL-6 與受體復合物結合后，激活JAK1，是炎性反應的促發劑，即其受體與JAK/STAT 信號通路密切相關。SASP 最顯著的成分是IL-6，SASP 負責衰老擴散基因毒性應激相關[9]。在中樞神經系統中，IL-6 和IL-6R 促進慢性炎癥，促進神經退行性變和阿爾茨海默病[10]的發展。國內外多項研究表明血清IL-6 水平被認為是衰弱的獨立危險因素、老年人功能殘疾的可靠標志及老年人炎性衰老的預測指標。循環IL-6 的活性受到其自由循環可溶性受體sgp130 和IL-6R 的高度調控，這兩種受體比IL-6[11]更不易出現波動，因此被認為是測量整體IL-6 活性的更可靠的標記。

1.2 CRP

CRP 是機體受到微生物入侵或組織損傷等炎癥性刺激時肝細胞合成的急性相蛋白。C 反應蛋白作為反應炎癥敏感指標，近幾年發現CRP 水平升高與衰弱之間存在顯著的相關性，衰老細胞亦能分泌CRP[8]。有研究表明，即使C 反應蛋白輕微升高，對于老年人來說仍有可能增加心血管疾病、殘疾及認知等疾病的風險[12]。血清CRP 水平升高是伴隨著老年患者易患疾病和死亡率的增加而出現的。

1.3 TNF-α

巨噬細胞產生的TNF 命名為TNF-α，T 淋巴細胞產生的淋巴毒素命名為TNF-β。TNF-α 是炎癥反應過程中出現最早、最重要的炎性介質，其可誘導核因子-κB 通路活化。腫瘤壞死因子-α(TNF)-α 和白細胞介素-6(IL-6)是慢性低度系統性炎癥的重要介質[13]。國外研究表明血漿腫瘤壞死因子(TNF-α)水平與72 至92 歲的社區居民和百歲老人的死亡密切相關[14]。目前國內外均有研究證明其血清水平，與衰弱成正相關，但仍有部分研究持否定態度，其仍需要進一步研究。

1.4 白介素2 及其受體

白介素2(IL-2)是指一組由多重細胞產生的，主要介導白細胞或其他細胞間相互作用、發揮免疫調節功能的細胞因子，主要有CD4+和CD8+T 細胞產生。IL-2 是一種促炎細胞因子，主要功能為促進效應細胞Th1 和Th2d 的生成、NK 細胞增殖產生細胞因子，促進B 細胞增殖并產生抗體，促進外圍Treg的發生和維護。主要通過JAK/STAT 通路產生作用。IL-2 缺失導致炎性自身免疫病，因為其在活化誘導的細胞死亡中是必須的。多篇文獻指出，衰弱與IL-2[15]的減少有關，并且指出sIL-2Ra 是虛弱的獨立危險因素[16]。

1.5 脂聯素

脂聯素調節多種“衰老標志”機制，包括炎癥、線粒體功能、凋亡和細胞增殖[17]。例如，它保護細胞不受炎癥影響，減少細胞因子分泌并抑制NFKB 信號，目前正在探索作為炎癥生物標記物[18]。

2 基因表達

隨著對衰弱研究的不斷深入，對于衰弱的遺傳/基因表達也有一些研究，目前已經確定的年齡和性別是衰弱的獨立危險因素，衰老與多種通路有關，如p53-p21 相關信號通路、p16-Rb 相關信號通路、SKP2-p27 相關信號通路、雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號通路及核因子(NF)-κB 信號通路等[19]，其中p53-p21 相關信號通路和核因子(NF)-κB 信號通路又與炎性通路密切相關，有研究表明，認知功能減退、經濟條件差、教育程度低、不良的生活方式、老年綜合征、未婚及獨居等均是衰弱的危險因素[20]。關于衰老通路與衰弱的研究目前較少，與衰弱有關的基因目前仍在探索，有研究表明下列基因及衰老因子與衰弱有關，但仍需要大量臨床研究明確具體關聯。

2.1 GRIN2B

GRIN2B 為N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)受體亞基，其亞基還包括NMDA1 基因(GRIN1)，GRIN2B 主要功能是參與學習和記憶，還可以介導興奮性神經損傷，其生理情況下對于大腦發育、突觸可塑性和認知方面的關鍵作用，病理情況下又可以有毒性作用。其與神經性疼痛亦存在聯系，疼痛狀態可以預測和加重衰弱。其與IL-2 分泌也密切相關[21]。有文獻表明，GRIN2B 也可能在人類長壽中發揮作用[22]。該基因似乎是衰弱早期診斷的一個潛在的候選者，對于其與衰弱的關聯可能是由認知缺陷引起的[22]。

2.2 KLOTHO 基因啟動子區G-395 A 多態

KLOTHO 基因是主要在腎臟和腦表達的基因。有研究表示KLOTHO 基因敲除后小鼠過早出現和人類衰老相關的多種行為和病理生理改變，如壽命縮短、運動失調、性功能障礙、癡呆、白內障、動脈粥樣硬化、肺氣腫、骨質疏松、免疫功能降低等[23]。KLOTHO 基因是抑制衰老的基因，位于13q12 號染色體上，與年齡[24]密切相關。G-395A (rs1207568)是位于KL 基因啟動子區域的SNPS 之一。GA+AA 為突變型(A 為突變等位基因)，GG 為G-395A 多態性中的野生型。有研究表明攜帶基因型GA 和AA 的KL -395A 等位基因，在中國＞90歲的群體中，相對于GG 基因型，具有較低的衰弱風險[25]。

2.3 GPNMB

GPNMB 是脂肪生成的重要調控因子，血清GPNMB 水平與體重指數(BMI)密切相關，并且是人類肥胖和糖尿病的危險因素。現有研究發現其可被描述為具有保護作用的巨噬細胞標記物、疾病狀態判斷的預測指標以及神經退行性疾病和癌癥的直接治療選擇。由于巨噬細胞在老年慢性炎癥中起著至關重要的作用，GPNMB 是一種非常有價值的衰弱生物標志物[26]。GPNMB 作為一種診斷性衰弱的生物標志物有著明顯的潛力，需要進一步的研究，以探討它是否也可以作為監測藥物干預的治療性生物標志物[18]。

2.4 核因子(NF)-κB

核因子(NF)-κB 是廣泛存在于體內多種細胞的核轉錄因子，目前已知其調節100 多種靶基因的表達，如細胞因子、化學趨化因子、生長因子、粘附分子、某些急性期反應蛋白以及參與免疫識別的受體和抗原遞呈的蛋白質等，大多數均參與宿主的免疫和炎癥反應[27]，有關研究表明其表達水平隨衰弱程度增加而升高[28]。

3 其他可能有關的生物標記物

3.1 IGF-1

胰島素樣生長因子-1(IGF-1)是一種合成代謝激素或調節機體成分的潛在中介物，被認為是衰老的重要生物標志物。血清IGF-1 水平的降低與老年人的虛弱獨立相關[29]，一些研究表明即使在排除多病共存等影響因素后血清IGF-1 降低與老年衰弱嚴重程度仍成正相關[30]。IGF-1 在核酸活化、碳水化合物、脂質和蛋白質代謝、細胞組織和穩態、細胞分化、細胞衰老和凋亡等許多過程中起著重要的作用[18]。此外，IGF-I還參與各種生理和病理生理情況，如免疫系統過程、炎癥、線粒體功能障礙、腫瘤發展、虛弱、衰老和與年齡有關的疾病。胰島素樣生長因子-1 (IGF-1)也被認為是激素、炎癥或營養途徑導致衰弱的可能指標[31]。其特征是生長激素(GH)的脈動性分泌減少，血清IGF-1 水平下降，導致肌肉質量下降，脂肪質量增加，表現為肌力減弱，活動受限，甚至死亡[32]。

3.2 維生素D3

維生素 D 是一種脂溶性類固醇衍生物。其在人體鈣磷代謝、免疫、內分泌、神經系統及肌肉功能中扮演著重要角色。維生素D 通過MAP 磷酸激酶1(MAPK-1)途徑抑制單核細胞和巨噬細胞過度分泌促炎細胞因子(MAPK-1)，從而達到改善老年人免疫系統失調的作用。維生素D 缺乏在各個年齡段的人群特別是老年人中仍非常普遍[33]。國外多項研究表明維生素D 與衰弱關系密切[34]，國內也有少量文獻提示維生素D 與衰弱密切相關。維生素D 受體(VDR)分布于人體的各個組織細胞，且存在于免疫細胞和肌肉細胞，也可產生一定的抗炎作用[35]。維生素D 的缺乏會導致肌肉收縮與增殖受損，并增加炎癥反應，這些都直接加速衰弱的進展。

3.3 瘦素

瘦素(Leptin，LEP)是另一種循環脂肪因子，主要由脂肪細胞產生，但在心血管、生殖、肝臟、肌肉骨骼和神經元等多種組織中也有表達[36]。瘦素的主要作用是控制體重和能量消耗。此外，瘦素還調節不同的生理和病理生理過程，包括凋亡、炎癥、糖尿病、肥胖等[37]。也有明確的證據表明瘦素在衰老和年齡相關疾病中的作用。

目前關于老年人衰弱綜合征的生物標記物研究較多，但定論較少，對于衰弱來說，血清標記物可能為一個潛在治療靶點，也可能為有用的篩選方式，還可能為衰弱的早期診斷提供幫助。在老年人出現嚴重功能下降的臨床表現之前，使用循環生物標志物來早期識別衰弱具有重要意義[16]。