缺氧下凝血因子表達水平變化的研究進展

王珍，張培莉，楊發滿*

(1.青海大學，青海 西寧；2.青海大學附屬醫院，青海 西寧)

0 引言

在高海拔地區，大氣壓力和氧氣分壓均降低(即低壓缺氧)。我國高原面積廣闊，大部分位于西部等邊陲要地，長期有大量人群居住，低環境溫度和低壓缺氧對高海拔地區居民的生活來說是兩個巨大的挑戰[1]。缺氧是需氧和供氧之間的不平衡，它影響細胞的通透性，并可能導致細胞功能障礙，細胞死亡和(多個)器官衰竭[2]。缺氧的環境對機體循環、呼吸、血液等多個系統存在影響，平原地區居民初入高原，約5%-10%居民不能耐受缺氧環境，出現高原反應，臨床表現為頭痛、失眠、食欲減退、疲倦、呼吸困難等。長期缺氧不能耐受出現慢性高原病，機體各個系統出現缺氧下損傷甚至功能減弱，表現為氣喘、心悸、失眠、發紺、血管擴張、感覺異常、頭痛、耳鳴等癥狀。高海拔地區居民為適應缺氧環境，機體會出現一系列代償性生理反應，例如紅細胞計數增加和血紅蛋白濃度增高[3]。與此同時，機體也會出現失代償表現，如紅細胞和血紅蛋白過度增高易導致血液濃度和黏滯度增加，高黏度和較低的血液流速增加高海拔居民血栓形成。大量病例報告及研究提出，在高海拔地區，靜脈和動脈血栓均可發生，包括肺栓塞、腦血栓形成、門靜脈血栓形成、主動脈血栓形成，以及中風和短暫性腦缺血發作。血小板活化和內、外源性凝血因子激活參與生理性止血過程。在血栓形成過程中血小板大量消耗，繼而出現血小板計數相應減少，機體凝血功能出現異常；凝血因子水平變化同樣會相應出現凝血功能障礙性疾病的發生。本文就急、慢性缺氧環境下凝血因子的表達水平變化進行描述，為缺氧下環境下血栓形成過程凝血因子水平的變化做一補充。

1 急性缺氧下凝血因子表達水平

先前Brodovich 等[4]報道了急性暴露于低壓和常壓缺氧后2 小時的凝血功能變化，顯示出活化的部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)縮短；進一步對凝血因子蛋白表達水平的測定指出，在缺氧期間前激肽釋放酶、高分子量激肽原和凝血因子F Ⅱ、F Ⅴ、F Ⅶ、F Ⅹ、F Ⅺ、F Ⅻ的水平無變化，但促凝血因子F Ⅷ水平增加了50%。同時，在受試者被暴露到常壓低氧(氧分壓12%)持續6 小時，也就是急性缺氧環境下，監測APTT 明顯縮短[5]，但是該研究未對受試者凝血因子表達水平進行進一步檢測。上述兩項研究均是通過對健康受試者進行面罩吸氧，通過對氧分壓的調節模擬缺氧環境，均提出APTT 縮短，僅提出促凝血因子F Ⅷ水平增加。認為急性缺氧導致機體氧化應激過程，導致活性氧增加，升高的活性氧通過內在途徑引起體內凝血途徑激活[5]。

肝臟是合成凝血因子的主要器官，在肝臟組織中高表達的編碼凝血蛋白的基因有F Ⅸ、纖維蛋白原a(Fibrinogena，Fga)、Fgb、Fgg、F ⅩⅢB[6]。新近一項對急性缺氧肝細胞中核糖體圖譜評估整體翻譯反應的研究提出[7]，在肝臟中缺氧半小時核糖體占有率和F Ⅸ基因的翻譯效率均下降，缺氧3 小時F Ⅸ基因、Fgb、Fgg 和F ⅩⅢB 的核糖體占有率和翻譯效率均下降，該研究同時提出其他凝血因子編碼的基因與常氧狀態相比較均未觀察到顯著差異。

Bartsch 等人[8]將健康受試者從海拔3200 米登山到海拔4559 米的22 小時內，其受試者休息和運動時動脈血氧氧飽和度分別維持在80%和70%，其靜脈血纖維蛋白或凝血酶的形成水平較3200 米水平沒有任何變化。

2 慢性缺氧下凝血因子表達水平

在動物研究水平，Garvey 等[9]提出暴露于海拔5334 米的恒河猴，28 天后測定凝血功能出現血小板數量減少，PT、APTT 延長。同時在凝血因子表達水平，缺氧環境下猴子的血漿F Ⅴ、F Ⅷ、F Ⅸ和F Ⅺ血漿水平顯著下降。這結果與暴露于缺氧環境12 周在雄性Wister 大鼠凝血功能變化結果一致[10]，在缺氧4 周后，PT 和APTT 顯著延長；第8 周時，凝血因子F Ⅶ、F Ⅸ，F Ⅹ，F Ⅺ和F Ⅻ顯著降低(P＜0.05)；在4 至8 周時，抗凝血酶Ⅲ和α2-纖溶酶抑制劑的水平也降低。表明在慢性缺氧環境下內、外源性凝血因子表達水平減少。

在暴露于高海拔的健康志愿者的全血測定研究指出，血小板反應性增加，表明高海拔缺氧應激激活凝血系統。在Kotwalr[11]等的研究中，將在缺氧環境生活3 個月和8 個月的士兵的凝血功能較平原地區的士兵相比，發現前兩者血紅蛋白、血小板計數、纖維蛋白原(FI)水平、血小板活化因子和纖溶酶原激活物抑制劑-1 水平升高，同樣也提出慢性低氧激活機體凝血系統，對其他凝血因子水平沒有進行對比。上述回顧性研究在高海拔和極端海拔條件下，受試者會受到多種因素的影響，這些因素可能會影響凝血系統(例如寒冷、脫水、惡劣天氣下的不活動或者受試者進行劇烈的體育鍛煉)。

相比于海平面地區居民F Ⅷ因子水平，高海拔地區居民的F Ⅷ水平顯著更高，而其他凝血因子水平和D 二聚體保持不變[12]。對我國41 個高海拔地區(拉薩，3700 m)和46 個低海拔地區(成都，500 m)獻血者的新鮮冰凍血漿進行血漿凝血酶原時間(Prothrombin time，PT)、APTT 檢測表明，高海拔地區居民相比于低海拔地區居民，PT 和APTT 延長，同時在凝血因子表達水平，F Ⅱ、F Ⅴ、F Ⅶ、F Ⅷ、F Ⅸ、F Ⅹ、F Ⅺ、F Ⅻ的水平顯著降低(所有P＜0.05)[13]。

慢性低氧下凝血功能因子水平變化仍有爭議，在動物研究水平，不排除慢性缺氧誘導動物出現慢性高原病。慢性高原病患者凝血功能異常主要表現在PT、APTT 的延長[14]。一項對慢性高原病回顧性研究分析指出，慢性高原病組紅細胞計數、血紅蛋白水平較對照組高，血小板水平較對照組低(P＜0.05)；慢性高原病組PT、APTT 時間較對照組延長(P＜0.05)；慢性高原病組F Ⅱ、F Ⅴ、F Ⅶ、F Ⅸ、F Ⅹ水平均低于對照組(P＜0.05)[15]。

3 結語

綜上可見，急性缺氧條件下凝血因子表達水平變化在健康受試者來看表現各異：如凝血因子F Ⅷ在蛋白表達水平升高，而F Ⅸ、F ⅩⅢB 在基因水平是降低的。分析原因如下：其一，急性缺氧時間限制一般在24 小時內，但各種研究的模擬低氧環境的方法不同而出現差異；其二，對低氧氧濃度的調節不一致，對凝血因子水平變化的研究結果出現差異。慢性缺氧環境下，在動物研究水平提出慢性低氧下凝血因子水平減弱，以及對長期高海拔、低海拔地區居住居民凝血因子水平研究同樣得出凝血因子水平減弱，但健康士兵在慢性缺氧環境下凝血功能激活，部分凝血因子水平升高。一方面考慮受試者是健康個體，對慢性缺氧出現耐受；另一方面，不排除在動物水平的研究以及長期高海拔地區居住居民是否出現慢性高原病等疾病，繼而出現凝血因子水平的降低；最后，不排除惡劣的環境及健康士兵長期不活動，機體血栓形成風險增加，繼而出現凝血功能的激活。

據我們熟知，在生理狀態下，機體凝血、抗凝、纖溶系統處于一個動態平衡。機體在適應缺氧環境時，會出現一系列代償反應，如血紅蛋白水平升高來改善機體缺氧。同時，機體在代償調節過程中凝血、抗凝、纖溶平衡可能會被打破。越來越多的平原地區居民移居到高原地區旅行或工作，以及大量研究認為高原居民存在易栓體質，易出現各種動靜脈血栓形成，嚴重影響居民身體健康和生活質量。因此，有必要通過更多的研究及方法對急、慢性缺氧下甚至急、慢性高原病凝血功能進行進一步的研究。