土三七致肝竇阻塞綜合征30例臨床分析

韓 華 沈 強 唐 琰 李 磊

肝竇阻塞綜合征(hepatic sinusoidal obstructionsyndrome，HSOS)是由于肝竇內皮細胞損害，導致肝竇流出道阻塞引起的一系列癥狀表現，嚴重者可進展為慢性肝硬化，曾被稱為肝小靜脈閉塞癥(hepatic veno-occlusive disease，HVOD)。 2002年，DeLeve等[1]基于實驗及病理研究發現，建議以HSOS代替HVOD。在歐美國家，HSOS的主要病因是肝移植及造血干細胞移植后大量使用化療藥物所致[2]；而在我國，HSOS的主要病因是服用含吡咯烷生物堿(Pyrrolizidine alkaloid，PA)的中草藥所致，其中以土三七最為常見[3- 4]。本文對30例HSOS患者的相關特征進行回顧性分析，以提高對該病的認識及診治水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析中國科學技術大學附屬第一醫院2014年10月至2018年12月收治的因服用土三七導致HSOS的患者30例及其臨床資料。30例患者中，男性27例，女性3例；年齡26～86歲，其中≥60歲者25例；2例患者有慢性乙型肝炎病史，9例患者有飲酒史，但既往均無肝硬化病史或相關證據。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①所有HSOS患者均符合PA相關HSOS診斷和治療專家共識意見[5]的診斷標準，有明確服用土三七史；②符合以下4項中的3項：肝大伴肝區疼痛，腹脹、腹水；血清總膽紅素水平升高或其他肝功能異常；有典型的增強CT或MRI影像學表現；肝活組織病理檢查確診，如存在肝腺泡Ⅲ區肝竇內皮細胞腫脹、損傷、脫落，肝竇明顯擴張、充血等表現。排除標準：排除病毒性肝炎、自身免疫性肝炎以及代謝性肝病等所引起的肝硬化者。

1.3 方法 分析患者的主要臨床癥狀及體征，患者入院首次檢查指標如血白細胞計數(white blood cell count，WBC)、血紅細胞計數(red blood cell count，RBC)、血小板計數(blood plateletcount，PLT)、谷草轉氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、谷丙轉氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、總膽紅素(total bilirubin,TBil)、白蛋白(albumin,ALB)、肌酐(creatinine,Cr)、凝血酶原活動度(prothrombin activity,PTA)等，分析其腹腔超聲及肝臟CT增強表現及治療效果。療效評估標準：①治愈，臨床癥狀消失，肝功能恢復正常，腹水消退；②好轉：腹水及其他癥狀明顯好轉，生化指標明顯改善或恢復正常；③未愈：癥狀無改善或加重，生化指標惡化。

2 結果

2.1 臨床表現 30例患者均有明確土三七攝入史。所有患者均以腹脹、少尿為主要臨床表現；28例(93%)患者伴有眼黃、尿黃；25例(83%)患者存在肝區不適；20例(66%)患者表現為納差；18例(60%)患者出現乏力；9例(30%)患者伴雙下肢浮腫，僅6例(20%)伴有牙齦出血。

2.2 實驗室檢查 30例患者入院時血常規WBC計數均值為(6.37±1.70)×109/L,RBC計數均值為(4.87±0.57)×1012/L,PLT均值為(95.30±31.38)×109/L，15例(50%)出現不同程度血小板下降。18例(60%)出現不同程度ALT異常升高；24例(80%)出現AST異常升高，且AST升高幅度大于ALT。所有病例肝功能均有不同程度損害，TBil均值(56.56±50.30)μmol/L，白蛋白均值(31.59±3.42)g/L，血肌酐均值(84.10±21.63)μmol/L。PTA低于60%者20例，其中7例低于40%。

2.3 影像學特點 30例患者腹腔彩超檢查，28例(93%)有不同程度腹水，腹水深度均值為(85±37) mm。肝臟增強CT檢查(5例外院增強CT檢查)：平掃可見肝臟體積飽滿18例(60%)，6例(20%)肝臟體積增大，25例(83%)肝實質密度不均勻；21例(70%)增強掃描肝實質不均勻強化，可見典型的“地圖狀”“花斑樣”不均勻強化，24例(80%)肝靜脈變細、變窄或顯示不清，下腔靜脈肝內段狹窄或變細，15例(50%)伴有少量胸腔積液。

2.4 治療及轉歸 30例患者，7例給予內科常規保肝、利尿處理及低分子肝素抗凝后，治愈1例、好轉5例、死亡1例。其余23例患者在內科綜合治療的基礎上，均行經頸靜脈肝內門體分流術(transjugular intrahepatic portosystemicshunt,TIPS)治療,術后門靜脈平均壓力為(1.8±0.63)kPa，其中治愈5例(16%)，好轉17例(56%)，術后死亡1例，總體病死率為6.7%。

3 討論

土三七是一種菊科草本植物，因具有良好的止血、止痛作用，中醫常用于外傷、肌肉酸痛的治療，民間甚至被當作保健品用來食用，因其含有PA成分，服用后可導致肝竇和肝小靜脈內皮細胞受損，進而導致HSOS。在國內，服用土三七約占我國HSOS致病原因的50%～86.6%[5]，對廣大醫務工作者來說，客觀認識土三七的肝毒性，爭取早發現、早診斷、早治療，以改善患者預后顯得尤為重要,同時更應該加強相關宣教，避免和減少HSOS的發生。

本研究收集的30例HSOS患者，均有明確土三七攝入史。患者大多來源于安徽省偏遠山區，均由于對中草藥土三七藥效存在認識不足甚至誤解，且多為自己自行種植后服用，獲取方便。患者臨床主要表現為腹脹、尿黃、少尿、納差、乏力等，與國內相關研究[3-4]基本一致。本研究中所有患者外周血WBC、RBC均未見顯著異常，但PLT顯著下降，占患者總數的50%，凝血功能異常者占66%。患者肝功能損害較明顯，主要表現為ALT、AST升高，TBil升高，ALB下降，分析其原因可能與土三七主要成分PA及其代謝產物形成吡咯蛋白質加合物，損傷肝竇內皮細胞，脫落的內皮細胞在小葉中央區聚集形成細胞栓子，繼發凝血功能紊亂，引起肝內淤血、肝功能損傷和竇后性門靜脈高壓，以及繼發脾功能亢進有關。

本研究發現，因攝入土三七導致HSOS(PA-HSOS)患者的CT特征性影像學主要表現：①肝臟彌漫性腫大，平掃顯示肝實質密度不均勻減低；②靜脈期和平衡期肝實質呈特征性“地圖狀”“花斑樣”不均勻強化，門靜脈周圍出現的低密度水腫帶稱為“暈征”；③尾狀葉、肝左外葉受累稍輕，肝靜脈周圍肝實質強化程度較高，呈現特征性“三葉草征”，肝靜脈管腔狹窄或顯示不清，下腔靜脈肝段受壓變細；④通常合并腹水、胸水等肝外征象。上述特征考慮為患者門靜脈高壓、門靜脈血流減慢導致造影劑難以進入肝實質和肝靜脈內所致。

肝組織活檢是診斷HSOS的金標準[5-6]，由于該類患者通常存在凝血功能異常及PLT不同程度減少，同時絕大多數患者合并腹水，經皮肝穿刺存在禁忌，且病程早期病灶可呈局限性分布，肝穿刺檢查病變部位受限。本研究共有3例(10%)患者在疾病恢復期進行了經皮肝穿刺活檢，均可見肝細胞輕度渾濁腫脹，小葉中央靜脈擴張、淤血，部分肝竇擴張伴淤血、出血，符合PA-HSOS的典型病理表現，得以確診，余27例(90%)根據臨床資料診斷。

土三七導致的HSOS迄今尚無有效治療途徑，停止PA類植物攝入是其首要原則，綜合國內醫院相關報道[7-10]結果顯示，內科對癥治療總體病死率約12.2%～78.6%，國外相關研究[10]顯示，TIPS對于骨髓移植后的HSOS患者效果顯著，但對于內科治療無效的HSOS患者僅能夠改善其腹水，緩解門脈高壓癥狀。本研究中，TIPS術后患者門靜脈壓力下降明顯，腹水改善顯著。國內王軼等[11]也曾有小樣本報道，但TIPS術后，患者遠期預后有待進一步觀察明確。國外研究[12]顯示，纖溶肽聯合熊去氧膽酸治療移植后的HSOS有一定療效，但是用于PA-HSOS尚無明確報道，值得進一步開展相關臨床研究。