新型冠狀病毒感染診治進展

吳 亞，景 雪，楊興祥

(1.成都醫學院臨床醫學院，四川 成都 610500；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院感染科，四川 成都 610072)

2020年1月15日至2020年2月21日以來，國家衛健委針對新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)先后分別發布了《新型冠狀病毒肺炎診療方案》試行第六版和《新型冠狀病毒肺炎防控方案》第五版，對疾病的及時診斷、及時救治和正確防控起到了非常重要作用[1-4]。本文結合國家衛健委《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》、《新型冠狀病毒肺炎防控方案》(第五版)[5]及“WHO臨時指南：疑似新型冠狀病毒感染引起嚴重急性呼吸道感染的臨床管理”[6]，以及最新研究對(COVID-19)診治進展進行綜述。

1 流行病學特點

1.1 傳染源國家《新型冠狀病毒肺炎診療方案 (試行第六版) 》提及除了患者以外，無癥狀感染者也可成為傳染源。有研究發現，在無癥狀感染者的咽拭子中分離出新冠病毒[7]，表明無癥狀感染者具有潛在的傳播力，而在報告的72314例確診病例和疑似病例中，無癥狀感染者就有889例(1.2%)[8]。一項對24名從COVID-19密切接觸者中找到的無癥狀感染者的分析發現，其中1例無癥狀感染者的傳染期長達21天[9]。因此，應加強對無癥狀感染者作為傳染源的早期識別、管理以遏制潛在感染爆發。

1.2 密切接觸者目前全球疫情處于關鍵時刻，必須對確診患者的密切接觸者予以重視，因其有可能成為無癥狀感染者。“防控方案第五版”，對“密切接觸者”的判定接觸時間較以往范圍擴大了，原本按規定是患者發病后密切接觸的人員，現已被改為從發病前2天算起。近期報道的“上海市70歲獨居老人無接觸史被感染”的案例[10]，進一步證實了密切接觸者在疑似病例或確診病例診斷前追蹤擴大時間范圍的必要性。

1.3 傳播途徑診療方案“試行第六版”新增“在相對封閉的環境中長時間暴露于高濃度氣溶膠情況下存在經氣溶膠傳播的可能”。其主要針對醫護人員，在收治COVID-19患者的病房中，通風不好的地方要注意暴露風險，在行氣管插管、吸痰等操作過程中要做好加強防護。另外，2月26日報道了首例SARS-CoV-2感染患者的淚水及結膜分泌物中檢出新冠病毒[11]，要警惕新的傳播途徑，但需進一步研究評估。

1.4 “聚集性發病”而非“聚集性病例”兩者的區別在于聚集性發病是指兩周內在小范圍內，如家庭、辦公室、學校班級等場所，出現 2 例及以上發熱和/或呼吸道癥狀的病例[5]。而聚集性病例是指同時確診2 例及以上感染新型冠狀病毒者。

2 臨床表現和實驗室檢查

有報道患者潛伏期超過14 天，極個別病例潛伏期可達24天[12]，神農架1例確診病例，潛伏期長達27天。筆者認為，潛伏期的計算方法是根據患者口述記錄的，難免存在偏差，因此不應該過度解讀個別極端病例，但對于潛伏期超過14 天的疫區旅居史或密切接觸者且出現明顯臨床癥狀的患者，仍需進一步檢查以明確診斷。常見癥狀為發熱 (98%) 、咳嗽 (76%) 、疲勞 (44%)，不典型癥狀包括咳痰 (28%) 、頭痛 (8%) 、咯血 (5%) 和腹瀉 (3%)，約半數患者出現呼吸困難[13]。對1099例確診患者分析，發熱(87.9%)和咳嗽(67.7%)是最常見的癥狀，但就診時有發熱的患者僅43.8%，腹瀉(3.7%)和嘔吐(5.0%)少見[12]。近期一項關于密切接觸者的無癥狀感染者臨床特征的研究發現，有5例(20.8%)在觀察期間出現癥狀，表現為發熱、咳嗽、疲勞等[9]。

外周血象作為疑似病例臨床表現之一，如何正確看待白細胞計數正常或減少，淋巴計數減少，在26336例健康體檢者中發現白細胞減少檢出率為3.58%[14]。另外，淋巴細胞減少的原因包括感染、先天性免疫缺陷病、營養不良、全身性疾病、化療或免疫抑制治療等。因此，即使當前處于新冠病毒肺炎防疫的關鍵時期，仍應堅持臨床診斷疾病的基本原則，首先要排除其他原因所致，避免延誤其他疾病的及時診治。

感染者可出現典型CT表現而病毒核酸檢測陰性[15]，這些患者如果不及時診斷和隔離可能是疾病傳播的重要潛在因素，因此需早期行胸部CT，COVID-19影像學早期表現為多發小斑片影及間質改變，以肺外帶明顯，進而發展為雙肺多發磨玻璃影、浸潤影，嚴重者可出現肺實變，胸腔積液少見，也有單側病變。盡管COVID-19患者胸部 CT 改變有一定的特征性，但無特異性，可與其他病原體引起的肺炎CT表現相似。故可同時行流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒等已知病原體的篩查，完善血管炎等可能基礎疾病的篩查，即使發現其他病原體陽性，也不能完全排除新冠肺炎，因為可能存在新冠病毒和其他病原體共同感染的情況，需要在治療過程中動態監測胸部CT及合格的標本的核酸檢測。

3 核酸檢測是確診標準，但陽性率有待提高

目前核酸檢測仍是COVID-19確診的標準，但RT-PCR檢測存在一定的假陰性，其主要原因可能與疾病嚴重程度、標本采集時機、標本來源、標本的處理和檢測等有關。一項對213例確診患者行多部位核酸檢測的研究發現，發病后前14天，痰標本陽性率最高(74.4%～88.9%)，其次鼻拭子(53.6%～73.3%)，咽拭子(29.6%～61.3%)，而重癥患者支氣管肺泡灌洗液陽性率100%(輕癥為0)。發病≥15天，BALF陽性率最高78.6%，其次痰(42.9%～61.1%)[16]，對確診患者的糞便標本行核酸檢測，陽性率為 55.56%[17]。有研究在疾病早期或輕癥患者，口/鼻咽部病毒載量低，可能造成核酸檢測假陰性，這時選擇糞便標本可能更好[18]。若無法獲得下呼吸道標本，疾病早期應同時送檢鼻咽拭子和糞便標本行核酸檢測。有條件者，盡可能同時留取痰或下呼吸道的標本。疾病早期病毒血癥期，可釆集發病后7天內的血標本檢測病毒核酸[5]。

對4例符合臨床出院標準的COVID-19患者隨訪發現，在5～13天后RT-PCR全部為陽性[19]。前期也有報道，成都1例確診患者在2月10日達到出院標準出院后，于2月19日復檢核酸陽性[20]。一部分康復患者仍可能是病毒攜帶者，可能存在病毒持續、少量的存留，盡管這些患者通過連續監測目前未發現傳染他人的現象[21]，仍然需要不斷重新評估出院后對康復患者的管理。至于SARS-CoV-2是否可以在體內長期留存，還有待于進一步研究。

4 確診病例的分型和重癥患者的識別

根據國家診療方案將臨床分型分為輕型、普通型、重型、危重型。從傳染病臨床特征分析，多數傳染病存在隱性感染或者無癥狀感染者，新冠病毒感染也不例外，且同樣具有傳染性，無癥狀感染者無形增加防控難度，因此，在現有國家臨床分型基礎上，重視“無癥狀感染者或者單純性感染者”的發現和管理十分重要和必要，避免潛在傳播的風險。

關于重型患者符合以下之一：①出現氣促，RR≥30次/分；②靜息狀態下，指氧飽和度≤93%；3.動脈血氧分壓(PaO2)/吸氧濃度(FiO2)≤300 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。肺部影像學24～48小時病灶進展大于50%按重癥處理，簡單易行便于操作。但是在臨床診療中還要警惕和預判影響重型因素，比如年齡，基礎疾病特別是糖尿病、高血壓、HIV、基礎心肺疾患者等都是重型高危患者，對于老年、伴有基礎疾病的非重型患者能否通過評分給予提前干預，關口前移，避免發展為重型和危重型，提高救治成功率。研究顯示，重癥患者的平均年齡較非重癥明顯增高(中位年齡66歲vs51歲)[22]。與非重癥患者相比，重癥患者較多合并基礎疾病[13，22，23]，D-二聚體升高、白蛋白下降更明顯[13，22，23]。入住ICU比非入住ICU患者淋巴細胞降低更明顯[21]，生存患者從發病第9日起淋巴細胞計數開始逐漸恢復正常[22]。

5 治療

綜合治療為主，及時給予氧療，選擇合適的抗病毒治療方案，但目前沒有針對冠狀病毒感染的特效抗病毒藥物[24]，把握糖皮質激素使用時機，對于輕型患者，不建議使用，氧合指標進行性惡化、炎癥反應過度激活、影像學進展很快的重型和危重型患者可早期適量短療程使用，并注意糖皮質激素不良反應。此外，對于重型和危重型患者，康復期血漿可能是有效可及的方法，理論上早期應用比晚期治療效果好，但應規范合規使用，防止經血傳播疾病。對于嚴重ARDS患者，建議行肺復張，效果不佳者，盡快考慮體外膜肺氧合(ECMO)[4]。心理輔助治療對疾病康復也非常重要，根據不同臨床分型和疾病不同時期給予相應中藥治療。此外，包括細胞免疫療法在新型冠狀病毒肺炎重型治療方面的臨床療效在內的新的治療手段正在積極研究[25]。

總之，隨著對疾病認識進一步加深、相關研究數據進一步豐富，臨床對新冠肺炎的診治方案也在不斷進展，這對于控制疫情、挽救更多患者的生命具有重要意義。