高尿酸血癥患者服用別嘌醇應注意發生超敏反應綜合征的風險

首都醫科大學附屬北京朝陽醫院 那開憲

北京市朝陽區八里莊第二社區衛生服務中心 祝海格 吳濤

（接6月下）

高尿酸血癥/痛風患者血尿酸降到什么程度比較理想？

①對于有痛風石的患者建議尿酸降到300μmol/L以下，因為這樣有利于痛風石的溶解。②對于有痛風性關節炎、心腦疾病、糖尿病、高血壓、腎功能不全的患者，建議尿酸降到360μmol/L以下。③對于無痛風性關節炎、心腦疾病、糖尿病、高血壓、腎功能不全的患者，建議尿酸降到420μmol/L以下。

應注意別嘌醇引起的超敏反應，有條件的患者應進行基因檢測

使用別嘌醇前如條件允許，建議進行HLA-B5801基因快速PCR檢測，若為陽性，應避免使用別嘌醇。實踐表明，別嘌醇的超敏反應主要發生在最初使用的幾個月內，最常見的是剝脫性皮炎。一旦發生剝脫性皮炎，可導致全身多種臟器衰竭，死亡率較高。研究表明中國人HLA-B5801基因明顯高于白種人（中國人此基因陽性率為6%～8%，而白人僅為2%），故中國人服用別嘌醇時發生嚴重超敏反應的風險高于白人。因此，在使用別嘌醇前進行HLA-B5801基因快速PCR檢測十分必要。對于腎功能減退患者，別嘌醇的最大劑量應根據eGFR調整，若在根據eGFR調整的合適劑量下血尿酸無法達標，應改用非布司他或促進尿酸排泄藥物。目前已經有證據表明非布司他在有效性上優于別嘌醇。eGFR＜15ml/min禁用別嘌醇。在服用該藥物期間一旦發生別嘌醇不良反應，尤其是超敏反應，應立即轉到大醫院進行治療。事實上，臨床上別嘌醇發生超敏反應是較少見的，一般來講，別嘌醇發生的不良反應為：皮疹、腹瀉、白細胞減少、脫發、肝腎功能損傷等，一般停藥后均能恢復正常，服藥過程中應注意觀察。有以下情況者應禁忌服用別嘌醇：對別嘌呤醇過敏、HLA-B5801基因檢測陽性者、嚴重肝腎功能不全和明顯血細胞低下者、孕婦、有可能懷孕的婦女及哺乳期婦女。

痛風急性發作期時應避免應用別嘌醇降尿酸藥物

在痛風發作期時服用別嘌醇等降尿酸藥物，會引起血尿酸的波動，并且會使得已經形成的尿酸鹽結晶分解成更小的晶體，這會導致局部炎癥的加重，增加尿酸血漿濃度，從而延長急性期的發作或誘發新的發作，反而會加重疼痛的程度和疼痛的持續時間。故別嘌醇一般在痛風性關節炎的急性炎癥癥狀消失后（一般在發作后2周左右）方才開始應用。如果在維持治療期出現急性發作，為了避免尿酸波動，無需停用別嘌醇，可以繼續治療，同時服用控制痛風發作的藥物，如秋水仙堿等。

服用別嘌醇時應注意的問題

剛開始服用別嘌醇時需小劑量起始，逐漸加量。成人初始劑量50mg/次，1～2次/d。小劑量起始可以減少早期治療開始時的燒灼感，也可以規避嚴重的別嘌醇相關的超敏反應。每周可遞增50～100mg，至200～400mg/d，分2～3次口服，最大量不超過600mg/d。維持量成人每次100～200mg，每日2～3次。建議2～4周檢測一次血尿酸，并根據血尿酸值調整別嘌醇藥物劑量，血尿酸控制平穩后，可以延長監測時間。腎功能不全患者如Ccr＜60ml/min，別嘌醇應減量，推薦劑量為50～100mg/d，如果eGFR＜15ml/min時，應禁用別嘌醇。兒童治療繼發性高尿酸血癥常用量：6歲以內每次50mg，每日1～3次；6～10歲，每次100mg，每日1～3次。劑量可酌情調整。別嘌醇的嚴重不良反應與所用劑量相關，當使用最小有效劑量能夠使血尿酸達標時，盡量不增加其劑量。服藥期間應避免飲用茶、咖啡、酒精、飲料，因其別嘌醇聯用會降低別嘌醇藥物療效。用藥期間需要多飲水，堿化尿液，使尿液維持中性或弱堿性，可以降低黃嘌呤結石及腎臟內尿酸沉積的風險。

別嘌醇與其他藥物間的相互作用

《中國高尿酸血癥相關疾病診療多學科專家共識》建議高尿酸血癥合并高血壓患者，優先考慮利尿劑以外的降壓藥物。氯沙坦的主要活性代謝產物為EXP3174。單用氯沙坦50mg/d，可使血尿酸下降24～35umol/L。阿利沙坦酯是我國自主研發的以EXP3174為活性產物的全新ARB，經胃腸道酯酶水解后生成EXP3174，無需經過CYP450代謝起效。阿利沙坦酯的三期臨床研究顯示，治療12周后血尿酸下降24.2umol/L。一些降壓藥物如普利類降壓藥卡托普利、地平類降壓藥氨氯地平及噻嗪類利尿劑（氫氯噻嗪）和別嘌醇聯用會增加超敏反應的發生，特別是對于慢性腎功能不全患者。有研究顯示，別嘌醇和華法林合用時，會增加出血風險，必要時調整華法林劑量。別嘌醇可使鐵在組織中過量蓄積，引起含鐵血黃素沉著。故別嘌醇不宜和鐵劑（如琥珀酸亞鐵）同服。別嘌醇和抗生素如氨芐西林及阿莫西林聯用時，皮疹發生率增加。