全身麻醉對兒童神經發育影響的臨床研究進展

趙麗娜，徐 進

(天津市天津醫院麻醉二科，天津 300211)

隨著現代醫學的發展，嬰幼兒手術量明顯增加，但因患兒配合度差，大多數手術采用全身麻醉(全麻)方式。全身麻醉藥物多數是強效短暫地抑制或打亂腦功能，從而達到手術麻醉效果。因此，全麻是否會影響嬰幼兒腦功能發育一直是家長和醫生擔憂的重點。2016年美國食品藥品管理局(FDA)提出妊娠第3期(24～40周)的孕婦或3歲以下孩童在手術或其他治療中多次或長時間使用全麻或鎮靜藥物，可能會影響兒童未來的腦發育，這一聲明引起了醫療界對兒童臨床麻醉的強烈關注[1]。筆者從動物實驗的研究結果出發，從觀察性研究和試驗性研究兩個方面展開全身麻醉對兒童神經發育影響的臨床研究的文獻綜述。

1 動物實驗的研究結果

中樞神經系統是人類認知及各種行為能力的物質基礎，其在人類嬰幼兒時期得到快速發展。因此嬰幼兒時期內任何影響中樞神經系統發育的因素都有可能對其產生長遠的影響。臨床中常用全麻藥物的作用機制多是增強γ-氨基丁酸a型(GABAA)受體介導的抑制性傳遞和(或)抑制由N-甲基-d-天冬氨酸(NMDA)受體介導的興奮性谷氨酸傳遞[2-3]。大量動物實驗[4-7]發現，生命早期如出生后7 d的大鼠，暴露于不同種類的全麻藥物后，可以引起發育期大腦神經元細胞廣泛凋亡、樹突棘密度形態改變、海馬軸突修剪受損等，進而導致實驗動物的行為、學習記憶等相關功能受損。但是動物實驗的過程不同于真正的臨床手術，而且動物實驗數據轉化為臨床依據存在很大的不確定性[8]，所以全身麻醉是否會對嬰幼兒造成長期或終身的不良后果，需要大量的臨床研究來證實。

2 臨床研究現狀

臨床研究根據是否有人為干預分為回顧性研究和試驗性研究。目前有關全身麻醉對嬰幼兒腦功能發育影響的回顧性研究多為觀察性研究，常見的有病例對照研究、隊列研究、雙向隊列研究等。試驗性研究中的隨機對照研究(RCT)被認為是臨床研究的金標準，但此類研究難度大、花費高，有關的研究成果并不多見。

2.1 觀察性研究

觀察性研究一般是從當地人口數據庫提取相關數據，而如何判斷和評估有全身麻醉暴露史的嬰幼兒的神經發育狀況是至關重要的事項。目前常用的評價嬰幼兒神經發育狀況的指標大致有三類：考試成績、臨床診斷及神經心理測試。基于此，筆者從上述三類指標出發對全身麻醉對嬰幼兒神經發育狀況的影響有關的觀察性研究進行總結分析。

2.1.1 入學測試或學業成績

考試成績是當前社會中入學及工作的重要參考指標，也被認為是反應兒童大腦功能的重要指標。瑞典一項大樣本研究[9]分析了196773名兒童4歲前麻醉暴露史和其16歲時學校成績之間的相關性，結果提示一次麻醉暴露學校成績僅有微弱降低，多次麻醉暴露成績下降較明顯。Bartels等[10]調取了荷蘭1143對單卵雙胞胎的麻醉登記信息，比較了這些孩子12歲時的教育水平及認知情況,研究結果提示3歲前均有麻醉暴露史的雙胞胎學習成績明顯低于無麻醉接觸的雙胞胎，認知問題也明顯增加，但全身麻醉接觸史不一致的雙胞胎比較，兩個孩子之間并沒有差異。由此，BARTELS等[10]認為，麻醉暴露和后期學習認知功能并沒有直接的因果關系，相反早期需要手術麻醉的孩子可能存在學習問題的基因遺傳脆弱性。除了基因遺傳性，影響兒童學習成績的因素還有很多，比如性別、父母的教育水平、經濟條件等。GLATZ[9]根據性別、年齡、胎齡、Apgar評分、父母教育水平、家庭收入等因素進行了細化分析，結果顯示性別及父母教育水平可以導致兒童學習成績出現10%左右的差異，且遠高于幼兒期全身麻醉暴露造成的差異。

大樣本的入學成績、在校期間學業成績或等級相對容易獲得，而且這也是家長和孩子非常關心的腦功能表現形式之一。但影響學習表現的因素很多，所以用這種標準評價可能出現的腦功能損害并不一定敏感、準確[1]。

2.1.2 臨床診斷

臨床上特定的行為及學習障礙，是兒童腦功能發育異常的重要表現。國際疾病(ICD-9)編碼的臨床診斷是目前臨床研究中評估神經發育時常用的指標，它雖沒有特定的神經心理測試敏感性高，但從大規模的人口調查中容易獲得。語言及高級認知是麻醉容易影響的神經發育領域，所以特定的發育遲緩(DD)，如閱讀和語言失調，以及注意力缺陷多動障礙(ADHD)常常是大家關注的重點。

有研究[11]發現全麻剖宮產是自閉癥兒童圍產期的相關危險因素。HU等[12]分析573名3歲前有全麻暴露的兒童18歲時的大腦發育情況，發現多次全麻暴露增加了ADHD及學習能力缺失風險，單次暴露使部分學習能力下降。需要關注的是也有部分研究[13-14]認為單次或多次全麻暴露不是自閉癥或ADHD發生率提高的危險因素。一項大樣本研究[15]統計了38 493名一次全麻接觸的兒童和192 465名5歲前無全麻接觸兒童的神經發育情況，研究顯示5歲前有全麻暴露的兒童DD及ADHD等精神障礙診斷發生率僅略有增加，但細化的不同年齡暴露組之間沒有區別。

基于臨床診斷的研究提示嬰幼兒時期全身麻醉史會造成神經功能某些特定領域的異常，尤其是在反復多次的全身麻醉暴露之后，但目前此類研究結果并不一致，不應該因全身麻醉暴露引起的微弱神經發育異常而推遲必要的手術治療[15]。精神類疾病的診斷標準隨著時間在變化，研究采納人群不一致等原因也限制了這些研究結果的推廣。

2.1.3 神經心理測試

神經心理測試的種類很多，比如智商、語言、學習記憶能力、關注和執行能力等，一般智商評分(IQ)被認為是相對全面的評估，更能相對準確地預估兒童遠期腦功能發育[16]。

2016年SUN等[17]發表的兒科麻醉神經發育評估(PANDA)研究是目前規模最大的、通過神經發育測試評估嬰幼兒認知功能預后的一項雙向隊列研究。PANDA項目組采用同胞配對，入組105對三歲前行疝氣修補手術的嬰幼兒，評價2組10歲左右時的認知功能，研究結果顯示2組主要評價指標平均智商分數沒有顯著差異，同時記憶/學習、運動/處理、視覺空間功能、注意力、語言行為等次要指標等也沒有統計學差異，所以這種短時間、單次的全身麻醉暴露可能不會影響兒童的神經發育。

梅奧醫院兒童麻醉的安全性研究(MASK)[18-20]是另一項設計詳盡的雙向隊列研究，將入組兒童分為無麻醉暴露組、三歲前單次麻醉暴露組和三歲前多次麻醉暴露組，該研究結果提示：三歲前麻醉暴露不會影響兒童的智商發育，但多次麻醉暴露可能會引起處理速度及精細運動能力等特定神經心理發育遲緩。該團隊對數據進行二次分析時發現[20]，嬰幼兒麻醉暴露沒有出現靈長類動物實驗中的行為測試實驗組操作測試系列(OTB)的異常。DE HEER等[21]也認為兒童智商與麻醉藥物接觸的關系缺乏數據支持。

神經心理學測試檢測認知功能相對靈敏，但大規模的人群研究難以施行，而且不容易追蹤細微的變化。

總的來說，PANDA項目組等設計的回顧性研究中沒有發現嬰幼兒時期接受全身麻醉會導致長期神經發育的明顯落后。但回顧性研究的局限性明顯，如不能有效控制圍術期可能的影響因素(低血壓、低氧血癥、原發疾病、具體麻醉藥物等)、兒童的成長環境、經濟水平及父母的教育程度等[1,9,22-23]，所以這類研究的證據級別較低、臨床參考意義有限。

2.2 試驗性研究

試驗性研究能夠更好地控制麻醉手術方式、入組人群等干擾因素，其中隨機雙盲、前瞻性對照研究是各類臨床研究的金標準。但由于倫理學因素的限制，對嬰幼兒進行這類臨床研究比較困難，相關研究非常少。

全麻與腰麻的比較(GAS)研究是一個國際多中心、前瞻性隨機對照研究，該研究將722名擬行腹股溝疝修補的嬰兒隨機分為清醒區域阻滯組和七氟醚全身麻醉組。2016年該項目在Lancet發表了中期研究結果[24]，即低于1 h的七氟醚麻醉不會導致患兒2歲時出現認知、語言、運動、社會情感和適應性行為等方面的神經發育異常。2019年GAS團隊又發布了患兒5歲時的神經發育評估結果[25]，2組患兒韋氏學前兒童智力量表(FSIQ)沒有顯著差異，即低于1 h的七氟醚麻醉也沒有導致患兒5歲時的神經發育異常。GAS研究設計及試驗過程嚴謹精良，其研究結果可信度非常高，足以讓健康保健專業人員認同這種單一短時間的全身麻醉不會影響兒童長期神經發育狀況[26]。

盡管如此，GAS研究結果還是不能泛化，如試驗數據脫落較多(722人參加者只有477名有完整數據資料)、麻醉藥物使用單一、5歲作為評估長期神經發育情況的時間節點存在爭議、所選手術麻醉暴露時間僅為嬰幼兒平均手術麻醉時間的一半等等[3]。對于一些嬰幼兒期微小手術而言，椎管內麻醉的確是全身麻醉的良好替代方式[23,27]，其血流動力學指標相對穩定、非全身性用藥，但穿刺失敗率高，在腦功能發育方面也沒有顯示出明顯優勢。手術麻醉方式的選擇需要考慮多方面綜合因素，如患兒的配合度、手術狀態、家屬及外科醫生的選擇及麻醉醫生的技術管理水平等等，因此全身麻醉的優劣不能單純以患兒的神經發育情況為標準。

3 結語

全身麻醉是臨床工作中必不可少的一種麻醉方式，雖然部分回顧性臨床研究提示神經發育早期的暴露史可能與后期某些神經發育缺陷相關，但這些證據復雜而且薄弱，與動物實驗結果并不一致。即觀察性研究的文獻表明嬰幼兒時期接受單一短小的全身麻醉不會導致長期神經發育的明顯落后，而多次麻醉暴露可能會引起處理速度及精細運動能力等發育遲緩；以全麻與腰麻的比較(GAS)研究為代表的試驗性研究則強有力的證明了嬰兒期不足1 h的全身麻醉不會導致其長期的神經認知或行為缺陷。雖然反復多次的全身麻醉暴露可能會引起微弱的神經發育異常，但筆者認為在臨床工作中不應該因此推遲必要的手術治療。兒童神經發育是多種危險因素和保護因素相互作用的結果，繼續探索全身麻醉對發育期大腦可能的影響與機制仍然是醫學研究中一項艱巨的任務。