甲狀腺激素受體相互作用蛋白13高表達促進惡性腫瘤奈達鉑耐藥研究進展

張琳婷，吳新儀，田惠婷，鄧華珍，柯麗欣，李大嘉，龍 琳，李恩民

（汕頭大學醫學院生物化學與分子生物學教研室，廣東 汕頭 515041）

甲狀腺激素受體相互作用蛋白13(thyroid hormone receptor interactor 13，TRIP13)在多種惡性腫瘤中高表達，可促進腫瘤細胞的增殖，并誘導機體對鉑類藥物等化療藥物產生耐藥性。奈達鉑作為一種新型鉑類抗癌藥物，被廣泛應用于臨床上多種惡性腫瘤的治療。然而，鉑類藥物在多種惡性腫瘤的治療中容易出現耐藥性。關于TRIP13能否促進惡性腫瘤奈達鉑耐藥以及其中的分子作用機制尚未明確。了解TRIP13誘導惡性腫瘤細胞增殖、產生耐藥性、奈達鉑耐藥機制的研究進展，對于進一步探究TRIP13在惡性腫瘤中高表達促進奈達鉑耐藥的相關性及其分子作用機制至關重要。

1 TRIP13在多種惡性腫瘤中異常表達并導致耐藥

1.1 TRIP13異常表達促進腫瘤的發展

TRIP13基因位于5p15.33，編碼TRIP13蛋白。TRIP13蛋白參與細胞減數分裂和有絲分裂等生物學過程，能通過干擾紡錘體組裝檢查點，影響細胞有絲分裂[1]。近年來，TRIP13的致癌作用引起了相當的關注。陸思丞等[1]的研究表明，TRIP13基因在頭頸鱗癌、宮頸鱗癌、宮頸腺癌、結腸腺癌、食管鱗癌、多形膠質母細胞瘤、胃腺癌、胸腺癌、乳腺癌等惡性腫瘤組織樣本中的異常表達是一個常見的分子事件，并且TRIP13在惡性腫瘤中的高表達總是與預后不良相關[1-6]。

Banerjee等[5]的研究表明，TRIP13的異常高表達使頭頸鱗癌對DNA-蛋白激酶的抑制劑敏感，DNA-蛋白激酶復合體蛋白作為TRIP13的結合配偶體介導非同源末端連接，TRIP13促進了非同源末端連接、細胞侵襲能力、抗腫瘤藥物治療并增強DNA的損傷修復。Zhou等[3]發現，TRIP13能夠通過抑制細胞凋亡來促進或維持慢性淋巴細胞白血病細胞的活性。Pressly等[6]發現，TRIP13缺陷的腎小管上皮細胞在急性腎損傷后易于凋亡，TRIP13可能是通過調節與DNA修復相關的途徑來治療急性腎損傷。為了研究TRIP13對腫瘤增殖的潛在促進作用，Di等[7]通過對人食管鱗癌EC109細胞TRIP13的敲降和功能實驗，發現TRIP13可能通過激活β-聯蛋白的轉錄活性和促進上皮間質轉化來促進食管鱗癌細胞的增殖。因此，TRIP13在惡性腫瘤中異常表達促進腫瘤發展的機制有明顯的異質性。

1.2 TRIP13高表達導致惡性腫瘤細胞產生耐藥性

Banerjee等[5]的研究表明，TRIP13通過增強DNA的損傷修復來促進耐藥性。由此可見，TRIP13基因可能成為腫瘤耐藥的靶點。同樣在Lu等[8]的研究中，TRIP13的高表達通過誘導膀胱癌G2/M期細胞周期停滯以及增強癌細胞對順鉑和阿霉素的耐藥性來促進生長(生存)和集落形成能力，同時也減輕了順鉑和阿霉素誘導的DNA損傷，并增強了DNA修復。因此，TRIP13的高表達不僅促進惡性腫瘤增殖，而且能誘導惡性腫瘤產生耐藥性。

2 奈達鉑的臨床應用與耐藥性

2.1 鉑類藥物臨床應用廣泛

鉑類藥物主要有順鉑、卡鉑、奧利沙鉑、洛鉑、奈達鉑等，是目前廣泛應用的抗腫瘤藥物，應用于非小細胞肺癌、卵巢癌、睪丸癌和結直腸癌等多種癌癥的治療[9-13]。順鉑和卡鉑主要用于治療睪丸癌、卵巢癌、頭頸部癌和宮頸癌等，奧沙利鉑主要用于結腸直腸癌、晚期胃癌、卵巢癌、非小細胞肺癌和頭頸部腫瘤[13-15]。洛鉑主要用于晚期乳腺癌、小細胞肺癌和慢性粒細胞白血病等[13-14，16]。奈達鉑即順-甘醇酸二氨合鉑，是新型的第二代鉑類藥物，由日本鹽野義制藥公司開發。奈達鉑與核苷反應生成核苷-鉑結合物，抑制DNA的復制，類似于順鉑的抗癌機制[17]。奈達鉑對頭頸部腫瘤、小細胞肺癌、膀胱癌、卵巢癌、食管鱗癌和子宮頸癌有一定的療效，在日本、中國等國家廣泛應用[11-14，18]。

2.2 奈達鉑毒副作用小于其他鉑類藥物

鉑類藥物會引起一定的不良反應，如順鉑會引起腎毒性、嚴重的惡心嘔吐反應、外周神經毒性、耳毒性等[11-13，19]；卡鉑也具有腎毒性、胃腸道毒性、血液毒性和神經毒性等，其毒性相對順鉑小，但治療效果比順鉑差[11-13]；奧沙利鉑主要引起神經毒性反應、胃腸道反應、造血系統毒性、過敏反應，無明顯的耳毒性和肝腎毒性[11-13，15，19]；洛鉑與卡鉑的毒性反應類似，最常見的毒副反應是骨髓抑制[11-13，16，19]；奈達鉑常見的不良反應是骨髓毒性[13，19]，奈達鉑的各種不良反應(除了骨髓毒性)都明顯低于順鉑。奈達鉑所引起的神經毒性反應與洛鉑和奧沙利鉑相比較輕[13，18-19]。由此看來，進一步研究奈達鉑的應用有一定的臨床意義。

2.3 奈達鉑臨床療效好

過去的研究中，無論是奈達鉑單藥使用還是聯合其他藥物使用，都表現出良好的臨床療效。張頻等[20]的研究中，奈達鉑單藥治療各種惡性腫瘤的總有效率為12.9%，且與順鉑無完全交叉耐藥，其單藥療效與順鉑相近，但是胃腸反應比順鉑輕，患者有較好的耐受性，而奈達鉑聯合化療對非小細胞肺癌、卵巢癌、頭頸鱗癌和食管鱗癌均有肯定的療效。陳駿等[21]研究發現，奈達鉑和順鉑對局部晚期鼻咽癌患者的原發病灶和頸部淋巴結轉移病灶的緩解率和總緩解率相近，療效相當，但奈達鉑具有更高的安全性，因此奈達鉑可作為順鉑不耐受患者的替代治療藥物。Niibe等[22]通過放療和奈達鉑治療局部晚期宮頸癌，患者的3年生存率達73.0%，沒有嚴重急性或延遲發作的毒性反應，說明奈達鉑比較有效和安全。Lu等[23]的研究中，通過比較奈達鉑和順鉑分別聯合多西他賽治療晚期鱗狀細胞肺癌患者，發現奈達鉑組的總體治療有效率和疾病控制率比順鉑組高，雖然兩組的無進展生存率無差別，但是奈達鉑組的非血液毒性反應發生率較低，因此奈達鉑可作為晚期或復發鱗狀細胞肺癌的新型替代藥物。因此，奈達鉑在單藥治療時雖然療效與順鉑相近，但是毒副作用較低，因此可作為順鉑不耐受患者的替代治療藥物。并且，奈達鉑在與其他抗癌藥物聯合使用時，有一定的協同作用，能夠提高抗癌作用。因此，在臨床應用上有重要意義。

2.4 奈達鉑等鉑類藥物出現腫瘤耐藥性

鉑類藥物在癌癥治療應用中已有多年的歷史。順鉑是第一個被批準用于癌癥治療的鉑類藥物，已成為治療膀胱癌、子宮頸癌、頭頸部癌、耳鼻喉癌和小細胞肺癌以及其他一些兒科惡性腫瘤的主要藥物，但是多年應用后，順鉑的副作用和耐藥性逐漸嚴重[11-13，19，24]。鉑類藥物能顯著抑制腫瘤的生長，但它們的使用伴隨著化療耐藥性和細胞毒性的增長[11-13，15-16，19，25]。鉑類藥物是用于實體腫瘤化療的關鍵抗癌藥物，對鉑類化合物的耐藥性是癌癥成功治療的主要障礙[26-27]。

奈達鉑是一種順鉑的類似物，可以降低藥物毒性，然而，在某些情況下，它可以與順鉑交叉耐藥。Liu等[28]研究發現，鼻咽癌HNE1/CDDP和CNE2/CDDP細胞對奈達鉑誘導的細胞死亡具有耐藥性。奈達鉑導致自噬體的積累和自噬相關蛋白LC3-II的表達增加，提示奈達鉑誘導順鉑耐藥鼻咽癌細胞發生顯著的自噬。巴非霉素A和甲基腺嘌呤的抑制自噬作用增強了順鉑耐藥鼻咽癌細胞對奈達鉑的敏感性。鼻咽癌HNE1/CDDP和CNE2/CDDP細胞是通過自噬對奈達鉑產生耐藥性的。Shi等[29]研究發現在子宮頸癌中也出現了奈達鉑耐藥，機制可能為單核苷酸多態性影響了miR-22與TNFAIP8的3′-非翻譯區結合的親和力，進而調節TNFAIP8的mRNA與蛋白表達水平，增加了子宮頸癌風險。此外，對部分患者的生存分析顯示，TNFAIP8的表達對于鉑類藥物的耐藥性和臨床表現有潛在的影響，表明TNFAIP8的功能變異可能影響腫瘤細胞對鉑類藥物，尤其是順鉑和奈達鉑的反應。還有研究發現，在白血病L1210/CDDP細胞模型中，奈達鉑與順鉑交叉耐藥[24]；五氟尿嘧啶、紫杉醇和鏈霉素與奈達鉑聯合使用可以產生更明顯的抗肝癌作用，但也會增加細胞耐藥性和毒性[25]。馬俊等[30]在臨床上觀察到有食管鱗癌患者對奈達鉑耐藥，并對奈達鉑耐藥的食管鱗癌細胞進行了研究，初步鑒定出8個差異表達蛋白質，即乳酸脫氫酶-B、胰島素樣生長因子結合蛋白-1、谷胱甘肽轉硫酶P1、Sox2和基質金屬蛋白酶-7的表達明顯增高，而磷酸甘油酸激酶-1、E-鈣黏蛋白、激活素結合蛋白表達缺失時，可能導致食管癌患者對奈達鉑產生耐藥性。在多種癌癥如鼻咽癌、子宮頸癌、小細胞肺癌、人肺癌、白血病、肝癌、食管鱗癌等中出現奈達鉑藥物抵抗，且在這些腫瘤中的藥物抵抗機制不盡相同。

綜上所述，奈達鉑作為新型的抗癌藥物，副作用相對較小，但是隨著藥物的廣泛使用，多種惡性腫瘤出現了耐藥性。在不同腫瘤中，奈達鉑的耐藥機制可能不盡相同。惡性腫瘤對奈達鉑耐藥的機制可能是TRIP13基因高表達導致的。當然，這其中還可能有其他相關基因的參與。然而，無論如何，研究揭示TRIP13基因高表達如何誘導惡性腫瘤奈達鉑耐藥的分子作用機制是十分重要的課題，今后有必要進行深入的研究。